УДК 612.017.11: 616.98-092: 578.828.6: 615.37 О1

Властивості І РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА В ПАТОГЕНЕЗІ

ВІЛ-інфекції

Павло Дмитрович Дунаєв *, Сергій Васильович Бойчук, Ільшат Ганіевіч Мустафін Казанський державний медичний університет

В огляді представлені сучасні уявлення про фактор некрозу пухлин альфа: його походження, рецепторах, основні властивості, а також ролі в патогенезі ВІЛ-інфекції (інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини). Фактор некрозу пухлин альфа індукує реплікацію вірусу в T-лімфоцитах CD4 +, моноцитах і макрофагах, сприяє загибелі неінфікованих Т-лімфоцитів CD4 +, а також CDS * за механізмом апоптозу, що забезпечує прогресування імунодефіциту. Фактор некрозу пухлин альфа підтримує життєздатність інфікованих Т-лімфоцитів CD4 *, сприяючи формуванню в організмі хворого резервуара вірусу. Підвищення змісту фактора некрозу пухлин альфа в плазмі крові ВІЛ-інфікованих слід розглядати в якості маркера прогресування захворювання.

Ключові слова: фактор некрозу пухлин альфа, вірусна реплікація, апоптоз лімфоцитів, ВІЛ-інфекція.

THE PROPERTIES AND ROLE OF TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA IN THE PATHOGENESIS OF HIV INFECTION P.D. Dunaev, S.V. Boychuk, I.G. Mustafin. Kazan State Medical University, Kazan, Russia. This review presents the current understanding regarding the tumor necrosis factor alpha: its origin, receptors, main properties and its role in the pathogenesis of HIV infection (the infection, caused by the Human Immunodeficiency Virus). Tumor necrosis factor alpha induces viral replication in CD4 + T lymphocytes, monocytes and macrophages, promotes death of uninfected CD4 + T lymphocytes as well as CD8 + by the mechanism of apoptosis, allowing the progression of immunodeficiency. Tumor necrosis factor alpha maintains the viability of infected CD4 + T lymphocytes, contributing to the formation of the viral reservoir in the patient. Elevated levels of the tumor necrosis factor alpha in the blood plasma of HIV-infected individuals should be regarded as a marker of disease progression. Keywords: tumor necrosis factor alpha, viral replication, lymphocyte apoptosis, HIV-infection.

Фактор некрозу пухлин альфа (ФНОа, в англомовній літературі TNFa - від tumor necrosis factor alfa) описаний в 1975 р Він був виділений з сироватки крові лабораторних мишей і індукував некроз пухлини (фібросаркоми) у цих тварин (звідси і отримав свою назву).

ФНОа - глікопротеїн з молекулярною масою 17,4 кДа. Структура даної молекули гомологична ФНОр, фактору росту нервів, Fas-ліганду, мембранним молекулам CD30 і CD40, що об'єднує їх в загальне суперсімейство білків TNF (Tumour Necrosis Factor superfamily).

Клітинами-продуцентами ФНОа служать: (1) лейкоцити, включаючи моноцити / макрофаги, базофіли, нейтрофіли, Т-лімфоцити (Т-ЛФ) - активовані CD4 + і CD8 +, а також NK-клітини (природні кілери, від англ. Natural Killer), LAK-клітини (активовані цитокина-ми NK-клітини); (2) інші типи клітин - ендотеліальні, огрядні, дендритні клітини, фібробласти, кардіоміоцити, стромальні клітини червоного кісткового мозку, клітини нейроглії, клітини жирової тканини (адипоцити). Слід зазначити, що переважними продуцентами даного цитокіну служать активовані макрофаги і Т-ЛФ.

Відомо два різновиди рецепторів ФНОа: 1-го типу (TNF-R1, p55, CD120a) і 2-го типу (TNF-R2, p75, CD120b). Переважає TNF-R1, за допомогою якого ФНОа здійснює більшу частину своїх біологічних ефек

Адреса для листування: [Email protected] 290

дефектів. Взаємодія ФНОа з TNF-R1 або TNF-R2 на поверхні клітини-мішені може призводити до різних наслідків.

По-перше, можлива індукція апоптозу клітини-мішені. Показано, що в цитоплазматичної частини молекули рецептора TNF-R1 присутній «домен загибелі» TRADD (TNFR-Associated Death Domen), присутній також в складі Fas-рецептора. Домен TRADD передає сигнал з TNF-R1 в клітку-мішень. Для запуску програми апоптозу сигнал з даного домену повинен надійти на молекули FADD (Fas-Associated Death Domain) і RIP (Receptor Interacting Protein). Ці білки активують специфічні ферменти каспаз-протеази FLICE (FADD-Like IL-1b-Converting protein) і ендонуклеази (ДНКази I і II), що призводить до розщеплення дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) і подальшої загибелі клітини-мішені. Показано, що зв'язування ФНОа з мембранним рецептором TNF-R2 клітини-мішені також здатне індукувати її апоптоз. При цьому відбувається інактивація молекул TRAF2 (TNFR-Associated Factor). Молекули TRAF2 підтримують активність білків-інгібіторів апоптозу cIAP (cellular Inhibitor of Apoptosis Proteins).

По-друге, можлива зворотна ситуація - індукція каскаду ферментативних реакцій (за участю ядерного транскрипційного фактора NF-кр, білка AP-1, протеїн-кінази MAPK і інших білків), що призводять до активації клітини і блокування розвитку апоптозу його інгібіторами Bcl-2 і c-FLIP.

Фактори, що визначають відповідь клітини на

ФНОа, залишаються дискусійними. Важливу роль відіграє мікрооточення клітини. Зокрема, при ВІЛ-інфекції вірусні білки сприяють ФНОа-опосередкованого апоптозу T-ЛФ CD4 + і CD8 + (див. Нижче).

Участь в реалізації запальної реакції

ФНОа синтезується в осередку гострого запалення Т-ЛФ і В-ЛФ, NK-клітинами, моноцитами / макрофагами. Він індукує активацію нейтрофілів і макрофагів, а також їх хемотаксис. У макрофагах під впливом ФНОа підвищується синтез факторів росту (колонієстимулюючогофактора гран-лоцитов і моноцитів, колонієстимулюючогофактора моноцитів), інтерферону у, інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-8), простагландинів (PGE2). Спільно з ІЛ-1 і ІЛ-6 ФНОа індукує синтез клітинами мононуклеарно-фагоцит-тарної системи печінки білків гострої фази (таких, як С-реактивний білок, фібриноген, церулоплазмін і ін.). Описані ефекти ФНОа надають захисну дію, так як сприяють фагоцитозу патогенних мікроорганізмів активованими нейтрофілами і макрофагами. Крім того, С-реактивний білок здатний зв'язувати і нейтралізувати бактеріальні ендотоксини і імунні комплекси, а також, будучи опсоніном, полегшує фагоцитоз бактерій.

ФНОа, ІЛ-1 і ІЛ-6 - вторинні (лейкоцитарні) пірогени. Вони з потоком крові проникають через гематоенцефалічний бар'єр і взаємодіють з нейронами центру терморегуляції гіпоталамуса, що призводить до розвитку лихоманки.

ФНОа в фізіологічної концентрації здатний підвищувати проникність судинної стінки, що сприяє пошкодження ендотеліальних клітин, тромбозу, формування геморагічних некрозів.

Деякі автори наводять дані про участь ФНОа у формуванні хронічного запального процесу. Зокрема, продемонстровано, що в легенях щури підвищена концентрація ФНОа викликає важкий запальний процес з розвитком інтерстиціального фіброзу. Інактивація ФНОа запропонована в якості патогенетичної терапії хворих ідіопатичним фіброзом легень.

Участь в імунній відповіді

ФНОа індукує міграцію дендритних клітин, які захопили антигенний матеріал, в лімфатичні вузли і їх подальше дозрівання. В процесі дозрівання у цих клітин з'являються специфічні мембранні кістки-мулірующіе молекули CD80 / 86, які дозволяють їм виконувати основну функцію - представляти захоплені антигени в з'єднанні з молекулами головного комплексу гістосумісності (MHC - від англ. Major Histocompatibility

Complex) I або II класу лімфоцитів (Т і В) і ініціювати розвиток імунної відповіді. ФНОа здатний індукувати активацію і проліферацію Т-ЛФ.

У той же час, роботи останніх років показують, що ФНОа здатний надавати і протилежний ефект - індукувати розвиток пухлини, сприяти проліферації і ангіогенезу. Рецептори ФНОа експресують клітини раку шлунка, печінки і підшлункової залози, колоректального раку, меланоми, карциноми легенів і ін.. Підвищення експресії рецепторів ФНОа у пухлинних клітин в більшості випадків буває несприятливим прогностичним ознакою. У зв'язку з цим застосування для лікування злоякісних пухлин моноклональних антитіл проти ФНОа і його рецепторів можна вважати перспективним напрямком.

метаболічні ефекти

ФНОа пригнічує активність липопротеиновой ліпази в клітинах жирової тканини (адіпо-цітах), що призводить до порушення відкладення в них жирів (липогенеза). Цей ефект може сприяти виснаження організму - кахексії (ФНОа раніше називали кахексіном).

Роль ФНОа в патогенезі ВІЛ-інфекції

Синтез і секреція ФНОа інфікованими T-ЛФ CD4 +, моноцитами і макрофагами підвищується в міру прогресування ВІЛ-інфекції. Індукують синтез ФНОа білки вірусу (наприклад, поверхневий глікопротеїн gp120).

У міру зниження в плазмі крові хворого кількості T-ЛФ CD4 + зміст ФНОа збільшується, що назад корелює з вмістом в плазмі вірусної рибонуклеїнової кислоти (РНК). З цієї причини підвищення концентрації ФНОа в плазмі ВІЛ-інфікованих розглядають в якості маркера прогресування захворювання.

ФНОа індукує реплікацію ВІЛ-1 в

T-ЛФ CD4 + за рахунок їх активації. При активації на мембрані T-ЛФ CD4 + підвищується експресія молекул CXCR4, що сприяє проникненню вірусу в дані клітини. Далі, використовуючи ядерні фактори транскрипції (зокрема, NF-кр), активність яких підвищується, вірус здійснює свою реплікацію. ФНОа, зв'язавшись з TNF-R1, індукує реплікацію ВІЛ-1 в інфікованих моноцитах і макрофагах. Механізм реплікації також пов'язаний з активацією даних клітин під впливом ФНОа.

ФНОа після зв'язування з кожним зі своїх рецепторів викликає апоптоз неїн-ваних T-ЛФ CD4 +, а також CD8 + у ВІЛ-інфікованих. Продемонстровано, що глікопротеїн поверхневої оболонки ВІЛ-1 gp120, зв'язуючись з корецептор CXCR4 на поверхні T-ЛФ CD8 +, індукує у них підвищену експресію рецепторів TNF-R2. Це підвищує чутливість даних клітин до ФНОа-опосередкованого апоптозу. Запуск програми апоптозу відбувається після контактного взаємодії CD8 + з макрофагами, на мембрані яких фіксовані молекули ФНОа. Крім того, вірусний gp120 сам здатний запускати програмованих загибель T-ЛФ CD8 +, зв'язуючись з TNF-R1 на їх мембрані. Показано, що за схожими механізмам здійснюється ФНОа-опосередкований апоптоз і неінфікованих T-ЛФ CD4 +. Наші власні дослідження показали, що в присутності даного цитокіну за механізмом АПОП-тоза гинуть переважно неінфіціро-ванні T-ЛФ CD4 +, тоді як інфіковані клітини залишаються життєздатними в культурі. Літературні дані свідчать, що життєздатність інфікованих CD4 + забезпечують білки ВІЛ-1. Білок вірусу Nef інактивує внутрішньоклітинний білок-індуктор апоптозу Вax. Вірусний білок Tat підвищує в клітці активність білка-інгібітора апоптозу з-FLIP. У той же час, як продемонстрували наші дослідження, в даному процесі бере участь і сам ФНОа. Діючи спільно з вірусними білками, він обумовлює оптимальний для життєдіяльності інфікованих T-ЛФ CD4 + рівень активації (клітини з вірусною реплікацією володіють, на відміну від неінфікованих CD4 +, мінімальної експресією активаційних маркерів). Перераховані особливості перешкоджають розвитку активационного апоптозу ВІЛ-інфікованих T-ЛФ CD4 +.

Таким чином, можна зробити висновок, що ФНОа відіграє негативну роль в патогенезі ВІЛ-інфекції. Він сприяє подальшому інфікуванню імунокомпетентних клітин, а також вірусної реплікації. ФНОа індукує загибель неінфікованих Т-ЛФ CD4 + і CD8 + за механізмом апоптозу, що забезпечує прогресування імунодефіциту. ФНОа підтримує життєздатність інфи-292

-товки T-ЛФ CD4 +, тим самим сприяючи формуванню в організмі хворого резервуара ВІЛ-1. Отже, підвищення вмісту ФНОа в плазмі ВІЛ-інфікованих слід розглядати в якості маркера прогресування захворювання.

ЛІТЕРАТУРА

1. Дунаєв П.Д., Іванкова А.В., Бойчук С.В., Мустафін І.Г. Вплив цитокінів на реплікацію ВІЛ-1 і регуляцію апоптозу лімфоцитів при ВІЛ-інфекції in vitro // Астрахан. мед. ж. - 2010. - Т. 5, №1 (додаток). - С. 100-102.

2. Дунаєв П.Д., Іванкова А.В., Бойчук С.В., Мустафін І.Г. Дослідження ролі цитокінів в патогенезі ВІЛ-інфекції // ВІЛ-інфек. і іммуносупрес.-2010. - Т. 2, №3. - С. 55-57.

3. Accornero P., Radrizzani M, Delia D. et al. Differential susceptibility to HIV-GP 120-sensitized apoptosis in CD4 + T-cell clones with different T-helper phenotypes: role of CD95 / CD95L interactions // Blood. - 1997. - Vol. 89. - P. 558-569.

4. Alfano M, Poli G. Role of cytokines and chemokines in the regulation of innate immunity and HIV-infection // Mol. Immunol. - 2005. - Vol. 42. - P. 161-182.

5. Badley A.D., DockrellD, Simpson M. et al. Macrophage-dependent apoptosis of CD4 + T-lymphocytes from HIV-infected individuals is mediated dy FasL and tumor necrosis factor // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 55-64.

6. Baqui A.A., Jabra-RizkM.A., Kelley J.I. et al. Enhanced interleukin-1beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha production by LPS stimulated human monocytes isolated from HIV + patients // Immunopharm. and immunotox. - 2000. - Vol. 22. - P. 401-421.

7. Bazzoni F, Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.

8. Beutler B, Cerami A. Cachectin. More than a tumor necrosis factor // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. -P. 379-385.

9. Biswas P., Mantelli B, Delfanti F. et al. TNF-а drives HIV-1 replication in U937 cell clones and upregulates CXCR4 // Cytokine. - 2001. - Vol. 13. - P. 55-59.

10. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1975. - Vol. 72. - P. 3666-3670.

11. De Oliveira Pinto L.M., Garcia S., Lecoeur H. et al. Increased sensitivity of T lymphocytes to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) - and TNFR2-mediated apoptosis in HIV infection: relation to expression of Bcl-2 and active caspase-8 and caspase-3 // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 1666-1675.

12. Esparza I., Mdnnel D, Ruppel A. et al. Interferon gamma and lymphotoxin or tumor necrosis factor act synergistically to induce macrophage killing of tumor cells and shistosomula of Shistosoma mansoni // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166. - P. 589-594.

13. Esser R., Glienke W, Andreesen R. et al. Individual cell analysis of the cytokine repertoire in human immunodeficiency virus-1-infected monocytes / macrophages by a combination of immunocytochemistry and in situ hybridization // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 4752-4760.

14. Foli A., Saville M.W., May L.T. et al. Effects of human immunodeficiency virus and colony-stimulating factors on the production of interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha by monocytes / macrophages // AIDS Res. and Hum. Retroviruses. - 1997. - Vol. 13. - P. 829-839.

15. Gibellini D., Re M.C., Ponti C. et al. HIV-1 Tat protein concomitantly downregulates apical caspase-10 and up-regulates c-FLIP in lymphoid T cells: a potential molecular mechanism to escape TRAIL cytotoxicy // J. Cell. Physiol. - 2005. - Vol. 203. - P. 547-556.

16. Godfried M.H., van der Poll T, Weverling G.J. et al. Soluble receptors for TNF as predictors of progression to AIDS in asymptomaatic HIV type 1 infection // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 739-745.

17. Herbein G., Mahlknecht U, Batliwalla F. et al. Apoptosis of CD8 + T-cells is mediated by macrophages through interaction of HIV gp120 with chemokine receptor CXCR4 // Nature. - 1998. - Vol. 395. - P. 189-194.

18. Herbein G, Khan K.A. Is HIV-infection a TNF receptor signaling-driven disease? // Trends Immunol. - 2008. - Vol. 2. - P. 61-67.

19. Hsu H, Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation // Cell. - 1995. - Vol. 81. - P. 495-504.

20. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Radical causes of cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 276-285.

21. Janeway C.A., Travers P., Walport M, Shlomchik M.J. Immunobiology: the immune system in health and disease. - New York: Garland Publishing, 2001. - 732 p.

22. Keane M.P., Strieter R.M. The importance of balanced pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms in diffuse lung disease // Respir. Res. - 2002. - Vol. 3. - P. 5.

23. Kedzierska K., Crowe S.M. Cytokines and HIV-1: interactions and clinical implications // Antivir. Chem. Chemother. - 2001. - Vol. 12. - P. 133-150.

24. Kedzierska K, CroweS.M., TurvilleS., CunninghamA.L. The influence of cytokines, chemokines and their receptors on HIV-1 replication in monocytes and macrophages // Rev. Med. Virol. - 2003. - Vol. 13. - P. 39-56.

25. Lee C, Tomkowicz B, Freedman B.D., Collman R.G. HIV-1 gp120-induced TNF-a production by primary human macrophages is mediated by phosphatidyllinositol-3 (PI-3) kinase and mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways // J. Leucoc. Biol. - 2005. - Vol. 78. - P. 1016-1023.

26. Legler D.F., Micheau O, Doucey M.A. et al. Recruitment of TNF receptor 1 to lipid rafts is essential for TNFa-mediated NF-kB activation // Immunity. - 2003. -Vol. 18. - P. 655-664.

27. Lin W.J., Yeh W.C. Implication of Toll-like receptor and tumor necrosis factor alpha signaling in septic shock // Shock. - 2005. - Vol. 24. - P. 206-209.

28. Lin W.-W, Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 1175-1183.

29. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology // Cell. - 2001. - Vol. 104. - P. 487-501.

30. McDermott M.F. TNF and TNFR biology in health and disease // Cell. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 47. - P. 619-635.

31. Ming W.J., Bersani L., Mantovani A. Tumor necrosis factor is chemotactic for monocytes and polymorphonuclear leukocytes // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138. - P. 1469-1474.

32. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P., Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - P. 35-53.

33. Mucoz-FernSndez M.A., Navarro J., Garcia A. et al. Replication of human immunodeficiency virus-1 in primary human T cells is dependent on the autocrine secretion of tumor necrosis factor though the control of nuclear factor-kappa B activation // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 100. - P. 838-845.

34. Nabors L.B., Suswam E., Huang Y. et al. Tumor necrosis factor alpha induces angiogenic factor up-regulation in malignant glioma cells: a role for RNA stabilization and HuR // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 4181-4187.

35. Naif H., Ho-Shon M., Chang J., Cunningham A.L. Molecular mechanisms of IL-4 effect on HIV expression in promonocytic cell lines and primary human monocyte // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 56. - P. 335-339.

36. Prevost-Blondel A., Roth E., Rosenthal F.M., Pircher H. Crucial role of TNF-alpha in CD8 T cell-mediated elimination of 3LL-A9 Lewis lung carcinoma cells in vivo // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 3645-3651.

37. Rampart M., De Smet W., Fiers W., Herman A.G. Inflammatory properties of recombinant tumor necrosis factor in rabbit skin in vivo // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. - P. 2227-2232.

38. Rizzardi G.P., Marriott J.B., Cookson S. et al. Tumour necrosis factor (TNF) and TNF-related molecules in HIV-1 + individuals: relationship with in vitro Th1 / Th2-type response // Clin. and Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 114. - P. 61-65.

39. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., K ^ ner H.

Tumor necrosis factor: a master-regulator of leukocyte

movement // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 110-113.

40. Sime P.J., Marr R.A., Gauldie D. et al. Transfer of tumor necrosis factor-alpha to rat lung induces severe pulmonary inflammation and patchy interstitial fibrogenesis with induction of transforming growth factor-beta1 and myofibroblasts // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 153. - P. 825-832.

41. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. Genomic

structure, induction, and production of TNF-alpha // Immunol. Ser. - 1992. - Vol. 56. - P. 3-34.

42. Torti F.M., Dieckmann B., Beutler B. et al. A

macrophage factor inhibits adipocyte gene expression: an in vitro model of cachexia // Science. - 1985. - Vol. 229. - P. 867-869.

43. Valdez H., Lederman M. Cytokines and cytokine therapies in HIV infection // AIDS Clin. Rev. - 1997-1998. - P. 187-228.

44. Vyakarnam A., McKeating J., Meager A., \u200b\u200bBeverley P.C. Tumour necrosis factors (alfa, beta) induced by HIV-1 in peripheral biood mononuclear cells potentiate virus replication // AIDS. - 1990. - Vol. 4. - P. 21-27.

45. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10. - P. 45-65.

46. \u200b\u200bWolf D., Witte V., Laffert B. et al. HIV-1 Nef associated PAK and PI3-kinases stimulate Akt-independent Bad-phosphorylation to induce anti-apoptotic signals // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 1217-1224.

Науковий редактор: М. Меркушева, ПСПбГМУ ім. акад. Павлова, лікувальна справа.
Вересень, 2018.

Синоніми: Фактор некрозу пухлини, ФНП, Tumor necrosis factor - alpha, TNF-alpha, саchectin.

Загальні відомості

Фактор некрозу пухлини (ФНП) вважається важливим компонентом, що сприяє знищенню ракових клітин. Цей білок (або їх поєднання) запускає імунну реакцію організму на будь-який зовнішній подразник, будь то запалення, інфекція, травма або пухлина.

Аналіз на ФНП дозволяє визначити наявність і / або стадію раку або іншого системного захворювання і вибрати ефективну тактику лікування.

Вперше цей компонент був виявлений в крові лабораторних мишей після проведення комплексу планових щеплень.

ФНО грає роль в розвитку:

• аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит),
• ішемічного ураження мозку,
• розсіяного склерозу,
• недоумства у хворих на СНІД,
• вважається одним з важливих маркерів ушкодження паренхіми печінки при гепатиті С і т.д.

Розробляються методи використання моноклональних антитіл до ФНП для лікування сепсису, запальних захворювань і пухлин.

ФНП представляє гормоноподібних білок (цитокин), який виробляють білі клітини крові - лейкоцити. Він втручається в обмін жирів і вуглеводів і викликає у пацієнтів з пухлинами і тривалими інфекційними захворюваннями виснаження і кахексию, впливає на процеси згортання крові, відповідає за функціонування ендотеліальних клітин (клітини, що вистилають стінки судин зсередини) і т.д. активізує продукцію білків гострої фази запалення в печінці, підсилює надходження Т- і В-лімфоцитів з кісткового мозку в кров і міграцію у вогнище запалення, відіграє основну роль у розвитку сепсису і септичного шоку.

Існує 2 види ФНП: альфа і бета.

• ФНО-альфа рідко визначається в крові здорової людини, тільки в разі проникнення патологічних мікроорганізмів, отрут. Час реакції організму становить близько 40 хвилин, і вже через 1,5-3 години концентрація ФНП-альфа в сироватці крові досягає свого піку.
• ФНО-бета виявляється в крові тільки через 2-3 діб після контакту з антигеном (подразником).

Біологічний ефект ФНП залежить від його концентрації: в низьких концентраціях він діє переважно в місці вироблення, в середніх концентраціях, потрапляючи в кров, діє як гормон, надаючи пірогенний ефект, стимулюючи утворення фагоцитів, підсилює згортання крові, знижує апетит, в високих концентраціях він може приводити до сепсису.

ФНП спільно з іншими цитокінами грає центральну роль в розвитку нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона. Активовані клітини нейроглії починають синтезувати ФНП, запускають запалення в ЦНС і руйнування нейронів.

ФНП в онкології

Експерименти з мишами дозволили встановити залежність онкопроцесу від концентрації ФНО в організмі - чим вище його рівень, тим швидше гинуть ракові тканини. Фактор некрозу пухлини активізує спеціальні рецептори, які визначають злоякісну клітину, блокують її подальший розподіл і сприяють її відмирання (некрозу). Таким же чином ФНП діє і на клітини, уражені вірусами та іншими патогенними мікроорганізмами. При цьому навколишні здорові тканини в процес знищення патологічних клітин не залучаються.

Крім того, що ФНП має виражену цитотоксическим (протипухлинну) дією, цей білок:

• бере участь в саморегуляції імунної системи, активізує захисні сили;
  • відповідає за наступні процеси в організмі:
  • міграція (пересування) клітин імунітету (лейкоцитів);
  • апоптоз (розпад і загибель злоякісних клітин);
  • блокування ангіогенезу (утворення і розростання кровоносних судин пухлини);
• може впливати на ракові клітини, стійкі до препаратів хіміотерапії.

Аналіз на ФНП полягає у визначенні концентрації альфа-форми білка в сироватці крові. Недоліком методики є низька специфічність, тобто неможливість встановити конкретну патологію. Тому постановка точного діагнозу вимагає проведення ряду інших лабораторних досліджень (загальний аналіз крові та сечі, КТ, УЗД, ЕКГ, рентген і т.д.).

Показання до аналізу на ФНО

Лікар може призначити даний тест для оцінки загального стану імунної системи при регулярно повторюваних системних захворюваннях і рецидивах аутоімунних патологій.

Також це обстеження є досить інформативним при діагностиці наступних хвороб:

• хронічні захворювання легенів;
• опіки і травми;
• патології сполучної тканини;
• онкопроцесу;
• атеросклероз судин головного мозку і серця, ішемічна хвороба (ІХС), хронічна серцева недостатність;
• аутоімунні порушення (склеродермія, системний червоний вовчак та ін.);
• панкреатит в гострій формі (запалення підшлункової залози);
• ураження печінки (інтоксикація алкоголем), пошкодження її паренхіми при гепатиті С;
• септичний шок (ускладнення інфекційних хвороб);
• ендометріоз (розростання тканин внутрішніх стінок матки);
• відторгнення імплантату або трансплантата після пересадки;
• нейропатії (патологічні процеси в нервах).

Який лікар призначає аналіз

Видає направлення на аналіз і проводить розшифровку результатів

• онколог,
• інфекціоніст,
• імунолог,
• лікар загальної практики.

Норма для ФНО

Важливо! Норми розрізняються залежно від реактивів і обладнання, що використовується в кожній конкретній лабораторії. Тому при інтерпретації результатів необхідно користуватися стандартами, прийнятими саме в тій лабораторії, де здавався аналіз.

Однак, в сучасних лабораторіях нормою вважається величина

Слід враховувати, що даний показник вивчається в динаміці, тобто для отримання достовірних результатів необхідно зробити кілька тестів.

Важливо! Інтерпретація результатів завжди проводиться комплексно. Поставити точний діагноз на підставі тільки одного аналізу неможливо.

ФНП підвищений

Перевищення норми ФНП найчастіше спостерігається при наступних станах:

• наявність інфекційних та вірусних захворювань (ендокардит, гепатит С, туберкульоз, герпес і т.д.);
• шок після отриманої травми, опіку;
• опікова хвороба (опіки від 15% всієї поверхні);
• синдром ДВС (порушення згортання крові, при якому спостерігається утворення тромбів в дрібних судинах);
• сепсис (важка інтоксикація організму патогенною мікрофлорою і продуктами її життєдіяльності, переважно грамнегативної);
• аутоімунні захворювання (червоний вовчак, ревматоїдний артрит, склеродермія і т.д.);
• алергічні процеси в організмі, в т.ч. рецидив бронхіальної астми;
• відторгнення трансплантата після пересадки;
• псоріаз (неінфекційний дерматоз);
• онкологічні процеси в організмі;
• мієломна хвороба (пухлина з плазматичних клітин);
• недоумство на тлі атеросклерозу судин головного мозку;
• гемодинамічні порушення (зменшення сили скорочень серця, висока проникність судин, низький серцевий викид і т.д.);
• коронарний атеросклероз (ураження кровоносних судин, що живлять серце);
• хронічне запалення бронхів (бронхіт);
• колагеноз (системне або локальне ураження сполучної тканини);
• абсцеси і запалення підшлункової залози;
• ожиріння;
• грибоподібний мікоз.

Високий ФНП у вагітних свідчить про порушення внутрішньоутробного формування і розвитку плода або ж про інфікування навколоплідних вод, а також про загрозу викидня або передчасних пологів.

зниження значень

Зменшення показника ФНП спостерігається в наступних випадках:

• вроджений або набутий імунодефіцит людини, в т.ч. СНІД;
• онкологія шлунка;
• пернициозная анемія (порушення кровотворення, обумовлене дефіцитом вітаміну В12);
• важкі інфекційні захворювання вірусної етіології;
• атопічний синдром (наявність у пацієнта астми або атопічного дерматиту з алергічною нежиттю).

Зниженню концентрації ФНО може сприяти прийом гормонів, в т.ч. кортикостероїдів, цитостатиків, антидепресантів, імунодепресантів і т.д.

Підготовка до аналізу

Для визначення ФНП потрібно сироватка венозної крові в обсязі до 5 мл.

• Забір біоматеріалу здійснюється в ранковий час (на піку концентрації ФНО) і на голодний шлунок. Останній прийом їжі повинен бути проведений не менше 8-10 годин тому. Забороняється також пити будь-яку рідину, окрім звичайної негазованої води.
• Напередодні забору крові і за півгодини безпосередньо до процедури необхідно дотримуватися режиму спокою. Заборонені фізичні навантаження, спортивні тренування, підйом вантажів, швидка ходьба, хвилювання і стрес.
• Тест виконують до проведення інших лабораторних аналізів (УЗД, рентген, КТ, МРТ, флюорографія і т.д.).
• За 2-3 години до маніпуляції бажано не палити, а напередодні заборонено приймати алкогольні напої, наркотики, стероїди.

Альтернативні назви: ФНО-α, англ .: tumor necrosis factor (TNF)

ФНО активно бере участь в будь-якому імунній відповіді організму, тому його концентрація залежить від інтенсивності запального процесу. Визначення концентрації ФНО грає величезну роль у визначенні тактики лікування при таких вкрай важких станах як сепсис, аутоімунні захворювання, СНІД, поліорганної недостатності. Також підвищення зміна рівня цього показника знаходиться в прямій залежності від тяжкості хронічної серцевої недостатності і бронхіальної астми.

Матеріал для дослідження:

Венозна кров в обсязі 3-5 мл. Для аналізу використовується сироватка крові, що отримується шляхом центрифугування цільної крові.

Метод дослідження:

Імуноферментний аналіз.

Підготовка до аналізу

Спеціальної підготовки не потрібно. Харчовий режим, емоційні та фізичні навантаження не впливають на рівень показника. Рекомендується здавати кров вранці натщесерце.

Показання до визначення рівня ФНП

ФНП визначає в деякій мірі патогенез важких патологічних станів. На міжнародних конференціях, на які спираються національні рекомендації з лабораторної діагностики.

Були визначені загальні показання для визначення рівня цього показника:

• дослідження імунного статусу пацієнтів при тяжкому перебігу гострих, хронічних інфекційних і аутоіммунних хвороб;
• онкопатологія;
• атеросклеротичнеураження судин серця і головного мозку;
• ревматоїдний артрит;
• системний червоний вовчак та склеродермія;
• хронічні бронхолегеневі захворювання.

Референсні значення і інтерпретація результатів

Згідно з національними рекомендаціями з лабораторної діагностики нормальним рівнем ФНП вважається 0-50 пг / л (пикограмм на літр). У більшості лабораторій прийнято вимірювати кількість ФНП в пікограм на мілілітр. В цьому випадку референсним рівнем є рівень від 0 до 8,2 пг / мл.

Збільшення рівня ФНП відзначається при наступних патологічних станах:

• сепсис;
• синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання;
• важкі інфекційні захворювання - ендокардит, рецидивуючий герпес, гепатит С;
• шок важкого ступеня;
• аутоімунні та алергічні захворювання;
• ішемічна хвороба серця, що виявляється серцево недостатністю;
• хронічні бронхолегеневі захворювання;
• псоріаз;
• колагенози;
• атеросклероз коронарних артерій і артерій головного мозку;
• онкопатологія;
• реакція відторгнення трансплантата.

Особливості даного аналізу

Величезне значення має вивчення рівня показника в динаміці. Зниження концентрації ФНО в міру прогресування захворювання говорить на користь стабілізації стану пацієнта і наростання ймовірності позитивного результату.

висновок

Визначення рівня ФНП грає роль у визначенні прогнозу захворювання. На підставі цього показника визначається оптимальна тактика лікування важких захворювань. Подальше вивчення механізмів взаємодії фактора некрозу пухлини з клітинами і тканинами дозволить надалі виробити більш ефективні методи лікування сепсису, аутоімунних захворювань. З'являються дані про можливість використання ФНП в діагностиці специфічної онкопатології.

Недоліком даного методу можна вважати низьку специфічність, що не дозволяє тільки по визначенню рівня показника припустити конкретну патологію. Тому дослідження ФНП має супроводжуватися в обов'язковому порядку призначенням загальноклінічних аналізів крові, інструментальних методів обстеження (УЗД, КТ, рентгенографії, ЕКГ).

література:

1. Назаренко Г.І., Кишкун А.А. «Клінічна оцінка результатів лабораторних досліджень», Літан, Медицина (Татарстан), М .: Медицина. - 2000. - 544 с.
2. Медіатори запалення. Білки гострої фази і їх роль в розвитку імунної відповіді. МГАВМиБ, Москва, 2013. - 30 стор.

метод визначення Іммуноаналіз.

досліджуваний матеріал сироватка крові

Доступний виїзд на будинок

Регулятор імунної і запальної реакцій.

Термін ФНП (фактор некрозу пухлини) був запропонований в 1975 р Названий так за своїм основним біологічному ефекту - здатності надавати цитотоксичну дію на пухлинну клітину в умовах in vivo. Відноситься до цитокінів. Існує в двох формах альфа і бета. Здатний викликати in vivo геморагічний некроз деяких пухлинних клітин, не пошкоджуючи нормальні клітини. Але разом з тим він викликає шок, якщо його продукція обумовлена \u200b\u200bбактеріальними ендотоксинами. ФНО-альфа - глікопротеїн з молекулярною масою 17 400 кДа. Його утворюють макрофаги, еозинофіли і природні кілери (14% лімфоцитів). У сироватці крові здорових людей ФНО-альфа практично не визначається. Його рівень зростає при інфікуванні, надходження в організм бактеріальних ендотоксинів.

При ревматоїдному артриті ФНО-альфа накопичується в суглобової рідини; при багатьох запальних процесах він визначається і в сечі. Секреція фактора реєструється через 40 хвилин; максимум її досягається через 1,5 - 3 години після стимуляції. Період напіврозпаду в крові 15 хвилин. ФНО-альфа близький до ІЛ-1 і ІЛ-6. Але важливою його особливістю є вплив на пухлинні клітини за рахунок апоптозу, генерації активних форм кисню і окису азоту. ФНО-альфа може ліквідувати не тільки клітини пухлини, а й клітини, уражені вірусом. Він бере участь в розвитку імунної відповіді, обумовлюючи проліферацію В-і Т-лімфоцитів і перешкоджає виникненню імунологічної толерантності. ФНО-альфа також гальмує еритро-, миело- і лімфопоез, але надає радіозахисний ефект.

Біологічні ефекти ФНП залежать від його концентрації. У низьких концентраціях він діє в місці свого «народження», як пара- і аутокрінний регулятор иммуновоспалительного реакції проти травми або інфекції. Він основний стимулятор для нейтрофілів і ендотеліальних клітин, для їх адгезії і подальшої міграції лейкоцитів, проліферації фібробластів і ендотелію при загоєнні рани. У середніх концентраціях ФНП-альфа, потрапляючи в кров, діє як гормон, надаючи пірогенний ефект, стимулюючи утворення фагоцитів, підсилює згортання крові, знижує апетит, будучи важливим фактором розвитку кахексії при таких хронічних захворюваннях, як туберкульоз і рак.

Високі концентрації, що визначаються при грам-негативному сепсисі, найважливіша причина виникнення септичного шоку внаслідок зниження тканинної перфузії, зниження артеріального тиску, внутрішньосудинного тромбозу, різкого, несумісного з життям, падіння концентрації глюкози в крові.

ФНО грає важливу роль в патогенезі і виборі терапії при різній патології: септичному шоці, аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит), ендометріоз, ішемічних ураженнях мозку, розсіяному склерозі, недоумство у хворих на СНІД, гострому панкреатиті, нейропатиях, алкогольному ураженні печінки, відторгненні трансплантата. ФНП вважається одним з важливих маркерів ушкодження паренхіми печінки і поряд з іншими цитокінами має діагностичне та прогностичне значення при лікуванні гепатиту С.

Підвищений рівень ФНП-альфа в крові корелює з тяжёстью проявів хронічної серцевої недостатності. Загострення бронхіальної астми також пов'язано зі збільшенням вироблення ФНП-альфа. Величина і динаміка змін ФНО-aльфа, в сукупності з ІЛ-1b та \u200b\u200bІЛ-6, відображає тяжкість перебігу опікової хвороби і характер загоєння опіків. Розробляються методи використання моноклональних антитіл до ФНП для лікування сепсису, запальних захворювань і пухлин. Всі ці методи потребують регулярного лабораторному контролі фактора некрозу пухлини.

література

1. Насонов Е.Л. Фактор некрозу пухлини-а нова мішень для протіворвоспалітельной терапії ревматоїдного артриту // РМЗ, 2000., т. 8, № 17.
2. Суслова Т.Є. та ін. Прозапальні цитокіни і ендотеліальна дисфункція у хворих з коронарним атеросклерозом і в осіб з обтяженою по атеросклерозу спадковістю // Алергологія та імунологія, 2000. - том 1. - № 2. - С. 159.
3. Burtis C., Ashwood E., Bruns D / Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics / 2006 / Elsevir Inc, / pp. 702 - 708.

Одним з ряду білкових компонентів, що провокують загибель онкоклітин є фактор некрозу пухлин. Сам по собі ФНП - це багатофункціональний цитокін (гормоноподібних білковий елемент, що продукується захисними клітинами), який впливає на обмінні процеси ліпідів, згортання і функціональність ендотеліальних клітинних компонентів, що вистилають судини. Перераховані особливості можуть провокувати відмирання клітин. Блокіратори, переважна роботу природного ФНП, заважають нормальному функціонуванню природної опірності.

Фактор некрозу пухлин в усуненні онкології

Дані медикаменти відносяться до цільового типу лікування. Вони володіють таким лікувальну дію:

У поєднанні з мелфаланом задіюється при усуненні саркомний уражень м'яких тканин рук і ніг;
. завдяки збільшенню дози интерлейкинов 1,8 і 1,6 виявляється вплив на формування речовин, які перешкоджають прогресуванню онкоочага;
. використовується як допоміжний медикамент при нейтралізації ускладнень, спровокованих онкологією;
. антагоністи ФНО - дієвий засіб для лікування людей, що мають немеланомні шкірні ураження (наприклад, базально-клітинну карциному, плоскоклітинний онкологію, лімфому).

Лікарські засоби

Як лікарський засіб ФНП визначається тільки при певних клінічних дослідах. Нинішня онкологія досі не володіє необхідним переліком знань про ці медикаментах. Оптимальна кількість речовини залежить від конкретної ракової ситуації.

Ліками загальної дії є:
. Реміцад;
. Хуміра;
. Цертолізумаб;
. Голімумаб;
. Меркаптопурин (задіюється при лімфомі Т-клітинного типу).

Скільки коштує обстеження?

Обгрунтованість використання фактора некрозу пухлин при усуненні онкопатологій визначається індивідуально за допомогою аналізів. Ціна даної процедури залежить від повноти обстеження, авторитету і технічної оснащеності мед. установи, показників інших діагностичних заходів. Виходячи з цього, можна сказати, що ціна коливається в районі 2-8 тис. Руб. У цю вартість обов'язково включається іммуноферентний аналіз.

Показання для здійснення аналізу

Збір інформації про стан природної опірності здійснюється при частих бактеріальних інфекціях, тривалих запаленнях, при наявності патологій аутоімунного типу. Також, перевірка проводиться за наявності онкопораженій, дефектів сполучних тканин, хронічних легеневих патологій.

Підготовка до обстеження

Перш за все, вранці натщесерце здається кров для аналізу (перед здачею заборонені майже всі рідини крім води). Часовий проміжок між останнім вживанням їжі і здачею аналізу повинен становити мінімум 8 годин. За півгодини до взяття зразка крові протипоказана навіть мінімальна фізична активність. Забирається кров з вени.

Показники результатів ФНО

Норма 0-8,21 пг / мл.

перевищення:
. інфекційні патології типу гепатиту С;
. ендокардит інфекційного типу;
. аутоімунні дефекти;
. алергічні дефекти (наприклад, бронхіальна астма);
. ревматоїдний артрит;
. мієломна патологія.

зниження:
. імунний дефіцит спадкового або набутого типу;
. прийом ліків - кортикостероїдів, цитостатиків;
. шлункова онкологія;
. пернициозная анемія.

найнебезпечніші наслідки

Сучасна медицина фактор некрозу пухлини задіє акуратно, тому що певні дослідження довели, що це фундаментальний елемент при прогресуванні сепсису і токсичного шоку. Наявність даного білкового компонента стимулювало активність бактерій і вірусів. Також виявлено, що ФНП є частиною процесу, при якому формуються аутоімунні патології (наприклад, ревматоїдний артрит), при яких природна опірність людини приймає нормальні клітини організму за чужі і атакує їх.

Щоб мінімізувати токсичний вплив, потрібно дотримуватися такі заходи:
. застосовувати методику локально;
. комбінувати з іншими медикаментами;
. працювати з білками, що володіють мінімальною токсичністю;
. використовувати під час процедур нейтралізуючі антитіла.
. через підвищену токсичності завжди задіяти обмежена.

Причини, за якими фактор некрозу не знищує пухлину

Пухлинні утворення спосіб ефективно протистояти імунному захисті організму. Крім того, сам онкоочаг може продукувати ФНП, провокуючи паранеопластіческіе синдроми. Також, пухлина вміє виробляти рецептори до фактору некрозу пухлини. Так зване «хмара», що складається з даних рецепторів, щільно оточує вогнище, оберігаючи його від пошкодження. Ще варто пам'ятати про те, що цитокіни мають двоїстим впливом. Іншими словами, вони можуть як гальмувати, так і стимулювати пухлинне розростання, тому контролюючі органи так і не дали добро на масове застосування препарату.

Кожен пацієнт стикається з тим, що хіміотерапія на 3 та 4 стадіях перестає зменшувати пухлину і метастази. Це показник до того, що пора переходити на більш сучасні методи терапії раку. Для підбору ефективного методу лікування ви можете звернутися за

На консультації обговорюються: - методи інноваційної терапії;
- можливості участі в експериментальній терапії;
- як отримати квоту на безкоштовне лікування в онкоцентр;
- організаційні питання.
Після консультації пацієнту призначається день і час прибуття на лікування, відділення терапії, по можливості призначається лікуючий лікар.