Шептулин А.А.
Олена Олександрівна Полуектова, Лікар, кандидат медичних наук:
- Зараз повідомлення «Маастрихт-IV. Сучасні ерадикаційної схеми », Аркадій Олександрович Шептулин.
Аркадій Олександрович Шептулин, Професор, доктор медичних наук:
- Добрий день, шановні колеги. Для того, щоб краще собі уявити, що нового вніс погоджувальна нарада «Маастрихт-IV», давайте дуже коротко, дуже побіжно згадаємо основні положення попереднього консенсусу «Маастрихт-III».
Консенсус «Маастрихт-III», перш за все, визначив основні показання для проведення ерадикаційної терапії. Ви їх добре знаєте: це виразкова хвороба, це MALT-лімфома шлунка, це атрофічний гастрит, це стан після резекції шлунка з приводу раннього раку, це найближчі родичі хворих на рак шлунка і бажання самого пацієнта в тих випадках, якщо у нього немає для цього протипоказань .
Консенсус «Маастрихт-III» розглянув три дискусійних питання, що стосуються взаємозв'язку пилорического гелікобактера і таких захворювань, як функціональна диспепсія, гастропатия, асоційована з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, і зв'язок пілоричного гелікобактер з широким колом негастроентерологіческіх захворювань.
Що стосується функціональної диспепсії, то проведений досить давно мета-аналіз великого числа робіт показав, що ефективність ерадикації щодо усунення симптомів диспепсії невисока. Показник NNT дорівнює 17: 17 пацієнтів потрібно нам пролікувати, щоб у одного хворого зникли скарги. Проте, те, про що говорила Тетяна Львівна - про значення пілоричного гелікобактер в розвитку раку шлунка, а також про те, що пилорический гелікобактер є основним фактором ризику розвитку виразкової хвороби в країнах з високою обсемененностью - а ми, на жаль, до таких країнам ставимося - при функціональної диспепсії доцільно визначення інфікованості пилорического гелікобактера і при позитивних результатах проведення ерадикації.
Що стосується НПЗП-асоційованої гастропатії, то встановлено, що ризик розвитку НПЗП-гастропатії у H.Pilori-позитивних хворих вище, ніж у H.Pilori-негативних, що проведення ерадикації знижує ризик розвитку виразок і ерозій шлунка у хворих, які отримують нестероїдні протизапальні засоби. Перед початком прийому НПЗП доцільно досліджувати наявність цієї інфекції і в разі підтвердження проводити її ерадикацію. Але дуже важлива ремарка - що тільки ерадикації пілоричного гелікобактер недостатньо для профілактики виникнення НВПВ-гастропатії. Тому, якщо у хворого є ще додатково фактори ризику НВПВ-гастропатії - похилий вік, наявність в анамнезі виразкової хвороби, одночасний прийом кортикостероїдів або антикоагулянтів - то крім ерадикації обов'язково призначається прикриття з інгібіторів протонної помпи.
Якщо брати широке коло негастроентерологіческіх захворювань, то в зв'язок з інфекцією пилорического гелікобактера поставлені тільки дві нозологічні форми: це імунна тромбоцитопенія - тут є перехрещення антитіл до пілоричному гелікобактер і антитіл до тромбоцитів - і залізодефіцитна анемія, але в тих випадках, якщо обстеження не виявило інших причин залізодефіцитної анемії, зокрема, кровотечі.
Що стосується інших захворювань, в першу чергу ішемічної хвороби серця, то в даний час переконливих доказів для зв'язку цих захворювань з інфекцією пилорического гелікобактера немає.
Консенсус «Маастрихт-III» визначив основні положення в частині діагностики інфекції пілоричного гелікобактер. Якщо хворому не проводиться езофагогастродуоденоскопія, то для діагностики цієї інфекції переважно застосовувати уреазний дихальний тест, визначення антигену пилорического гелікобактер в калі або серологічний метод. Найчастіше ми визначаємо наявність пілоричного гелікобактер в момент проведення гастродуоденоскопії: скажімо, у хворого виявляється виразка або ерозія. Тут для діагностики зазвичай застосовується швидкий уреазний тест.
Для контролю ерадикації найкраще використовувати дихальний уреазний тест. При неможливості його проведення - дослідити антиген пилорического гелікобактер в калі. Дуже важливо, що поточна антисекреторна терапія знижує частоту виявлення антигену пилорического гелікобактер в калі і частоту позитивних результатів дихального тесту.
І важливо, що визначення штамів пилорического гелікобактер - зокрема, cagA-штам, vacA-штам і інших - не має ніякого значення у вирішенні питання про лікування хворих. При виявленні будь-якого штаму пілоричного гелікобактер, якщо хворий входить до переліку показань для проведення ерадикації, вона проводиться.
Що стосується лікування, то консенсус «Маастрихт-III» визначив схему першої, другої лінії і резервної схеми терапії.
Схема першої лінії - стандартна потрійна терапія, про неї вже говорила Тетяна Львівна - включає в себе блокатори протонного насоса в подвоєною дозі. Це Рабепразол, але раніше ми писали Паріет, тому що у нас не було інших препаратів. Тетяна Львівна сказала, що зараз у нас вже з'явилися і інші аналоги рабепразол, а зокрема, Онтайм - в комбінації з кларитроміцином та амоксициліном. Ця схема призначається, якщо резистентність до кларитроміцину в даному регіоні не перевищує 20%.
Що стосується схеми другої лінії, то тут застосовуються блокатори протонної помпи в подвійній дозі - Тетрациклін, Метронідазол і препарати вісмуту. Було окремо підкреслено, що ця схема ефективна і в разі резистентних до метронідазолу.
Також консенсус «Маастрихт-III» встановив, що ефективність для 14-денного курсу ерадикації приблизно в середньому на 10% вище, ніж семиденного.
І, нарешті, якщо схеми першої і другої лінії виявляються неефективними, в розпорядженні лікаря є кілька можливостей подальшого дії. Це збільшити дозу Амоксициліну до трьох грамів на добу в комбінації з ще збільшеними в два рази - тут не 4 рази на добу, а чотириразовий - скажімо, якщо це той же Рабепразол, це не 40 міліграмів, а 80 міліграмів на добу протягом 14 днів .
Було запропоновано замінити Метронідазол в схемах квадротерапии Фуразолидоном, застосовувати в комбінації з блокаторами протонної помпи і амоксициліну антибіотиків рифабутину або Левофлоксацину. Кращий варіант резервної схеми - це індивідуальний підбір антибіотиків після визначення чутливості висіяних мікроорганізмів.
Яка роль інгібіторів протонної помпи в схемах ерадикації? Перш за все, вони мають самостійним антігелікобактерним дією: знижуючи обсяг шлункової секреції, вони підвищують концентрацію антибіотиків в шлунковому соку, і, головне, створюють оптимальний pH для дії антибіотиків.
Вже говорила Тетяна Львівна про значення рабепразолу. За рекомендаціями Російської гастроентерологічної асоціації ще в 2000 році Рабепразол був визнаний найкращим для лікування хворих на виразкову хворобу. У чому його переваги: \u200b\u200bна відміну від інших інгібіторів протонної помпи він не взаємодіє з системою цитохрому P450 в печінці, а відповідно знімаються всі можливі побічні ефекти, пов'язані з лікарським взаємодією. Ефект рабепразолу розвивається швидше і виявляється більш вираженим. Рабепразол більш ефективно, ніж інші інгібітори протонної помпи, пригнічує ріст пилорического гелікобактер. І було показано в свій час, що семиденний курс ерадикації з рабепразол виявляється більш ефективним, ніж десятиденний курс ерадикації з омепразолом.
Тут показано, що у рабепразолу у всіх схемах ерадикації з метронідазолом, амоксициліном, кларитроміцином відзначається найменша мінімальна інгібуюча концентрація, тобто він найбільш активний відносно пилорического гелікобактер в порівнянні з іншими інгібіторами протонної помпи.
Тут показано, що мінімальна інгібуюча концентрація рабепразолу в 64 рази менше, ніж у омепразолу. Крім того, Рабепразол підсилює вироблення слизу і муцину, забезпечуючи захист слизової оболонки. І ось той слайд, який показувала вже Тетяна Львівна: Онтайм - це нова форма, новий варіант, новий аналог рабепразол - він за своїми фармакодинамическим і Фармакогенетичні властивостями повністю аналогічний Париета.
Що ж змінилося за роки, що минули з моменту прийняття консенсусу «Маастрихт-III»? По-перше, набули поширення дві нові схеми ерадикації: послідовна терапія і так звана супутня (concomitant). У чому сенс цих схем? Головне завдання - подолати швидко зростаючу стійкість до кларитроміцину. Послідовна схема передбачає два п'ятиденних курсу: на початку комбінацією інгібіторів протонної помпи і Амоксициліну, другі п'ять днів - це комбінація інгібіторів протонної помпи з кларитроміцин і метронідазол.
Спочатку результати цієї схеми були сприйняті спільнотою гастроентерологів з недовірою хоча б тому, що всі роботи йшли з Італії, тому не було підтвердження. Але до 2011 року аналогічні результати були отримані і в європейських країнах, в Сполучених Штатах Америки, тому в даний час ця схема дійсно вважається високоефективною.
Що стосується супутньої схеми ерадикації, то це схема квадротерапии з додатковим антибактеріальним препаратом. Це квадротерапія без препаратів вісмуту. Це стандартна потрійна терапія, до якої додається ще один антибактеріальний препарат. Найчастіше їм є Метронідазол. Ви бачите, що ефективність супутньої терапії також висока і досягає 90%.
Широке поширення набуло застосування схем з левофлоксацин. На початку використовувалася добова доза 500 міліграм, в даний час - 1000 міліграмів. Левофлоксацин призначався замість Кларитроміцину в схемах стандартної і послідовної терапії. Правда, тут же виявилася серйозною проблемою швидкозростаюча стійкість до левофлоксацин.
Отже, до якого висновку прийшов консенсус «Маастрихт-IV»? Ви бачите: 45 експертів з 26 країн обговорювали різні положення - показання до ерадикації, діагностику і лікування, профілактику та скринінг раку. Рішення вважалося прийнятим, якщо за нього голосувало більше 70% присутніх, і ви бачите три питання, які обговорювалися.
Отже, що стосується функціональної диспепсії. Взагалі, стосовно показаннями нічого, напевно, нового в порівнянні з «Маастріхт-III» позиционировано не було. У країнах з високою поширеністю інфекції пілоричного гелікобактер хворим з функціональною диспепсією показано проведення ерадикації. Тут я в дужках пишу діагноз «хронічний гастрит з клінічними симптомами», тому що в нашій країні як і раніше більшість лікарів, особливо загальної практики, до сих пір користуються клінічним діагнозом «хронічний гастрит».
Було знову підтверджено, що ерадикація пилорического гелікобактера не є причиною ГЕРБ, не викликає загострення ГЕРБ, не впливає на ефективність її лікування. Однак відзначено, що існує негативна кореляція між інфекцією пилорическим гелікобактером, ГЕРБ, стравоходом Барретта і розвитком аденокарциноми стравоходу.
Що стосується негастроентерологіческіх захворювань, то ерадикація, як ми вже говорили, проводиться у хворих з аутоімунною ідіопатичною тромбоцитопенією і ідіопатичною залізодефіцитною анемією. Ерадикація може бути ефективна при B12-дефіцитної анемії, однак рівень доказовості поки ще низький.
Як і консенсус «Маастрихт-III», «Маастрихт-IV» встановив, що пилорический гелікобактер підвищує ризик розвитку НПЗП-гастропатії, тому хворим, які тривалий час отримують ці препарати, показана ерадикація. Ерадикація може зменшити вираженість атрофії в фундального відділі шлунка, що дуже важливо в плані канцеропревенціі, але не впливає на вираженість кишкової метаплазії.
Якщо говорити про діагностику, то два основних тесту - уреазний тест і визначення антигену в калі - еквівалентні за своєю точністю. Що стосується серологічного методу, то це єдиний метод, на результати якого не впливають забрудненість пилорического гелікобактер (я маю на увазі ступінь), наявність атрофії слизової, прийом антисекреторних препаратів і антибіотиків. Але було спеціально підкреслено, що для отримання точних результатів необхідно визначати антитіла тільки класу імуноглобуліну G.
Якщо хворий отримує інгібітори протонної помпи, то їх прийом потрібно припинити за два тижні до тестування. Якщо не можна скасувати інгібітори протонної помпи, то необхідно користуватися серологічним методом. Що стосується мікробіологічного методу, то культуру мікроорганізмів необхідно отримувати у хворих з неефективністю лікування для індивідуального підбору препаратів.
Нове, що внесено в діагностику становищем «Маастрихт-IV», це впровадження в клінічну практику молекулярних методів. Наприклад, різна ланцюгова реакція в режимі реального часу, яка застосовується для виявлення резистентності до кларитроміцину.
Консенсус «Маастрихт-IV» скоротив число схем ерадикації, які в даний час можуть бути застосовані. Що залишено? Це стандартна потрійна схема (7 і більше днів), це послідовна схема (10 днів), це схема квадротерапии з препаратами вісмуту (теж 10 днів), це супутня схема, про яку ми говорили (10 днів) і єдина резервна схема з левофлоксацин ( теж тривалістю не менше 10 днів).
Як застосовувати ці схеми? Застосування схем визначається показниками стійкості до кларитроміцин в даному регіоні. Якщо стійкість не перевищує 10%, то можна призначати в якості схеми першої лінії стандартну потрійну терапію без попереднього тестування. Якщо показники стійкості до кларитроміцин коливаються від 10 до 50%, то необхідно проводити попереднє тестування на чутливість до цього антибіотика.
Що ми бачимо по країнах Західної Європи? Однакова чутливість в Австрії та Угорщині показує, що ці дві країни були колись однією країною. Але в той же час ми бачимо дуже низькі показники стійкості, скажімо в Ірландії і в Німеччині.
Що стосується нашої країни, то ви бачите: різні дослідження, проведені в Санкт-Петербурзі, Смоленську, Нижньому Новгороді і Новосибірську показали, що стійкість до кларитроміцину в нашій країні менше 10%. Це означає, що ми користуємося рекомендаціями для регіонів з низькою резистентністю до кларитроміцин. В такому випадку схемою першої лінії залишається стандартна потрійна терапія. Може бути застосована послідовна терапія або квадротерапія з препаратами вісмуту. Як схеми другої лінії - схема квадротерапии з препаратами вісмуту або потрійна терапія з левофлоксацин. І схема третьої лінії ґрунтується на індивідуальному визначенні чутливості до антибіотиків.
Знову було підтверджено, що підвищення дози інгібіторів протонної помпи в два рази дозволяє підвищити її ефективність приблизно на 5%. Вперше було офіційно заявлено, що застосування разом з антибіотиками в схемах ерадикації прибутків як засобів адьювантной терапії може підвищувати ефективність. Ми і раніше широко призначали пробіотики, зокрема Ентерол, але в основному з метою зниження ризику побічних ефектів, кишкових розладів. Але виявилося, що можна таким чином підвищити і ефективність ерадикації.
Контроль ефективності, як і раніше, необхідно проводити через 4 тижні після ерадикації, використовуючи для цього уреазний дихальний тест або визначення антигену в калі.
Що стосується зв'язку пилорического гелікобактера і раку шлунка - дуже докладно говорила про це Тетяна Львівна, що ерадикація попереджає розвиток раку шлунка і його рецидиву після оперативного лікування. Але кращі результати досягаються тоді, коли ерадикація проводиться до вираженої атрофії і кишкової метаплазії.
Вже говорила Тетяна Львівна про рекомендації Російської гастроентерологічної асоціації, зроблених на основі «Маастрихта-IV» з урахуванням специфіки нашої країни. З огляду на, що резистентність до кларитроміцину в Росії не перевищує 10%, схемою першої лінії залишається стандартна потрійна терапія. Є заходи, які дозволяють підвищити її ефективність: це збільшення дози інгібіторів протонної помпи, збільшення тривалості лікування і додавання препаратів вісмуту, зокрема Трікалі діцітрата.
Як варіант ерадикаційної схеми першої лінії може бути використана класична чотирьохкомпонентної терапія. Ця схема також може застосовуватися і в якості схеми терапії другої лінії при неефективності стандартної потрійної терапії. І потрійна терапія з левофлоксацин може бути призначена після невдалої спроби ерадикації схемою стандартної потрійної терапії і квадротерапии з вісмуту Трікалі діцітрат.
Отже, ще раз підсумовуючи, що схема першої лінії в нашій країні - це стандартна потрійна терапія і квадротерапія з препаратами вісмуту, схема другої лінії - квадротерапія з препаратами вісмуту та потрійна терапія з левофлоксацин, і схема третьої лінії підбирається індивідуально з урахуванням результатів визначення антибіотикорезистентності.
Таким чином, якщо підсумовувати, можна сказати, що основні показання до проведення ерадикації інфекції пілоричного гелікобактер залишаються колишніми. Вибір схеми ерадикації залежить від рівня резистентності штамів пилорического гелікобактера до кларитроміцин. Основними схемами ерадикації в даний час є стандартна потрійна схема, схема квадротерапии з вісмуту Трікалі діцітрат. Що стосується послідовної і супутньої терапії - ви помітили, ми їх поки не рекомендуємо в наших російських рекомендаціях, оскільки не маємо досвіду ефективності цієї схеми в нашій країні. Коли ми отримаємо перші результати, тоді ми будемо обговорювати місце цих схем.
| (0) |
СТРАТЕГІЯ ТЕСТ-ЛІКУВАННЯ
- Стратегія тест-лікування може бути використана для недослідженою диспепсії в популяціях з високою поширеністю (\u003e 20%). Цей підхід заснований на місцевому співвідношенні ризик / користь і не застосуємо до пацієнтів з симптомами тривоги, особам старшого віку з підвищеним ризиком раку (1а, А).
- Основні неінвазивні тести, використовувані для стратегії тест-лікування, - дихальний уреазний тест і визначення моноклональних антигенів в калі. Можуть бути використані і деякі валидизировать серологічні тести (2а, В).
Кислотність і функціональна диспепсія
- Ерадикація Helicobacter pylori викликає тривале полегшення диспепсії у 1 з 12 пацієнтів інфікованих Helicobacter pylori і функціональною диспепсією і перевершує інше лікування (1а, А).
- Інфекція Helicobacter pylori може підвищувати або знижувати секрецію в залежності від поширеності запалення в шлунку (2b, B).
Helicobacter pylori та ГЕРХ
- Інфекція Helicobacter pylori не впливає на тяжкість, частоту симптомів і ефективність терапії при ГЕРХ. Ерадикація Helicobacter pylori не призводить до загострення ГЕРХ і не впливає на ефективність лікування (1а, А).
- Епідеміологічні дослідження демонструють зворотний зв'язок між поширеністю Helicobacter pylori з одного боку, вагою ГЕРХ і частотою аденокарциноми стравоходу, з іншого (2а, B).
Helicobacter pylori, аспірин та нестероїдні протизапальні препарати
- Helicobacter pylori асоціюється з підвищенням ризику ускладнених і неускладнених гастродуоденальних виразок у пацієнтів, що приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і низькі дози аспірину (2а, B).
Ерадикація Helicobacter pylori знижує ризик ускладнених і неускладнених гастродуоденальних виразок, пов'язаних з прийомом НПЗЗ і низьких доз аспірину (1b, А).
- Ерадикація Helicobacter pylori корисна перед початком терапії НПЗП. Ерадикація обов'язкове при виразковій хворобі в анамнезі (1b, А).
Одна ерадикація Helicobacter pylori не знижує частоти гастродуоденальних виразок у пацієнтів, які вже отримують тривало НПЗП. В цьому випадку потрібно продовження лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП) і ерадикація Helicobacter pylori (1b, А).
- Тест на Helicobacter pylori повинен бути виконаний у пацієнтів з анамнезом гастродуоденальної виразки, які приймають аспірин. Довгострокова частота виразкових кровотеч низька у пацієнтів, які отримали ерадикацію, навіть при відсутності гастропротектівной лікування (2b, B).
Helicobacter pylori та інгібітори протонної помпи
10а. Тривале лікування ІПП у пацієнтів з Helicobacter pylori асоціюється з розвитком гастриту переважно тіла шлунка. Прискорюється процес втрати спеціалізованих залоз, що призводить до атрофічному гастриту (1с, А).
10б. Ерадикація Helicobacter pylori у пацієнтів, які отримують тривало ІПП призводить до лікуванню від гастриту і попереджає прогресування атрофічного гастриту. Однак, немає доказів, що знижується ризик (1b, А).
Положення по кишкової метаплазії
11а. Накопичуються докази, що після ерадикації Helicobacter pylori поліпшуються функція тіла шлунка. Однак, наскільки це пов'язано з регресією атрофічного гастриту, залишається неясним (2а, B).
11b. Немає доказів, що ерадикація Helicobacter pylori веде до регресії кишкової метоплазіі (2а, B).
Helicobacter pylori та MALT-лімфома
- Ерадикація Helicobacter pylori є лікуванням першої лінії для лімфоми прикордонної зони низького ступеня злоякісності (1b, А).
Положення по внежелудочним захворювань
- Існують докази етіологічної ролі Helicobacter pylori при незрозумілою залізодефіцитної, ідіопатичною тромбоцитопенії і дефіциті вітаміну В12. У цих ситуаціях необхідно виявляти і лікувати Helicobacter pylori (для залізодефіцитної анемії - 1а, А, для ідіопатичної тромбоцитопенії - 1b, А, для дефіциту вітаміну В12 - 3b, B).
Доступні докази не виявляють однозначної причинного зв'язку Helicobacter pylori з іншими внежелудочнимі захворюваннями, включаючи кардіоваскулярні та неврологічні.
- Доведено, що Helicobacter pylori не робить протективного дії щодо бронхіальної астми та атопії, ожиріння і пов'язаних з ним захворювань, а також, що ерадикація Helicobacter pylori викликає або погіршує перебіг цих захворювань.
- У пацієнтів з наявністю Helicobacter pylori ерадикація Helicobacter pylori покращує біодоступність тироксину і L-допи (2b, B).
ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЇ HELICOBACTER PYLORI
Діагностичні неінвазивні тести
- Діагностична точність виявлення антигенів Helicobacter pylori в калі, валидизировать моноклональних лабораторним тестом, дорівнює уреазной дихального тесту (1а, А).
- Не всі серологічні тести рівноцінні. У зв'язку з варіабельною точністю різних комерційних тестів слід використовувати тільки валидизировать IgG серологічні тести (1b, B).
- Валидизировать серологічні тести можуть використовуватися при недавньому прийомі антимікробних і антисекреторних препаратів, при виразковій кровотечі, атрофії і раку шлунка (1b, B).
- У пацієнтів, яких лікують ІПП:
1) якщо можливо, прийом ІПП повинен бути припинений за 2 тижні перед тестуванням за допомогою культурального посіву, швидкого уреазний тест, уреазний дихального тесту або визначення антигенів Helicobacter pylori в калі (1b, А).
2) Якщо це неможливо, може бути проведено валидизировать IgG серологічний тест (2b, B). ендоскопічна стратегія
- 1) Важливо визначати культуральну і стандартну чутливість до антимікробних препаратів в регіонах або популяціях з високою резистентністю до кларитроміцину перед призначенням терапії першої лінії, якщо використовується стандартна кларитроміцин-яка містить схема.
Тести на культуральне і стандартну чутливість до антимікробних препаратів повинні бути виконані у всіх регіонах перед терапією другої лінії, при з іншої причини або коли терапія другої лінії була неефективна (5, D).
2) Якщо стандартне визначення чутливості неможливо, може бути використаний молекулярний тест для визначення H.pylori і резистентності кларитромицину і / або фторхінолонами на биоптате шлунка (1b, А).
- 1) Якщо H.pylori виділений з шлункових біоптатів, тест на чутливість до повинен включати метронідазол (1b, А).
2) Якщо чутливість до кларитроміцину визначена молекулярним тестом, додаткове культуральное визначення резистентності до метронідазолу не виправдано (5, D).
- Слід відмовитися від потрійної терапії з ІПП і кларитроміцином без попереднього дослідження чутливості до кларитроміцину при рівні резистентності до кларитроміцину в регіоні більше 15-20% (5, D).
- У регіонах з низьким рівнем резистентності до кларитроміцину схеми з кларитроміцином рекомендуються в якості першої лінії емпіричної терапії. Альтернативою служить призначення квадротерапии з препаратом вісмуту (1а, А).
- Призначення високої дози ІПП (двічі в день) підвищує ефективність потрійної терапії (1b, А).
- Збільшення тривалості потрійної терапії з ІПП і кларитроміцином з 7 до 10-14 днів підвищує рівень успішної ерадикації на 5% (1а, А).
- Ефективність схем «ІПП + кларитроміцин + метронідазол» і «ІПП + кларитроміцин + амоксицилін» однакова (1а, А).
- Деякі про- і пребіотики демонструють обнадійливі результати в якості додаткової терапії, здатної зменшити побічні ефекти (5, й).
- ІПП-кларитроміцин містять схеми не повинні бути адаптовані до особливостей пацієнта, крім дози (5, й).
Терапія другої лінії
- 1) Після неефективною схеми з ІПП і кларитроміцином рекомендується призначення квадротерапии з препаратом вісмуту або потрійної терапії з левофлоксацином (1а, А).
Терапія третьої лінії
Регіони з високим рівнем резистентності до кларитроміцину, терапія першої лінії
- У регіонах з високим рівнем резистентності до кларитроміцину квадротерапія з препаратом вісмуту рекомендується в якості першої лінії емпіричної терапії. Якщо цю схему неможливо здійснити, рекомендується послідовна терапія або квадротерапія без препарату вісмуту (1а, А).
Регіони з високим рівнем резистентності до кларитроміцину, терапія другий-третій лінії
- 1) В регіонах з високою резистентністю до кларитроміцину після невдачі квадротерепіі з препаратом вісмуту рекомендується призначення потрійної терапії з левофлоксацином (5, й).
2) Слід враховувати зростаючий рівень резистентності до левофлоксацину (2Ь, В).
- Після неефективною терапії другої лінії лікування повинно ґрунтуватися на тестах чутливості до антибіотиків, по можливості (4, А).
При до пеніциліну
- У пацієнтів з алергією на пеніцилін в регіонах з низькою резистентністю до кларитроміцину в якості терапії першої лінії може бути призначена комбінація «ІПП + кларитроміцин + метронідазол».
У регіонах з високою резистентністю до кларитроміцину предпочительнее квадротерапія з вісмутом (2с, В).
КОНТРОЛЬ ПРОВЕДЕННЯ ТЕРАПІЇ
- Уреазний дихальний тест і лабораторний валидизировать моноклональних тест на антигени Helicobacter pylori в калі рекомендовані в якості неінвазивних тестів для оцінки успішності ерадикаційної терапії. Серологія не використовується (1а, А).
- Для визначення успішної ерадикації H. pylori інтервал після завершення терапії має становити мінімум 4 тижні (2b, B).
- 1) При неускладненій виразковій хворобі дванадцятипалої кишки після лікування Helicobacter pylori продовження лікування ІПП не рекомендується (1а, А).
2) При виразковій хворобі шлунка і ускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки рекомендується продовження ІПП (1b, А).
- Ерадикаційної терапії при виразкових кровотечах повинна починатися з моменту відновлення харчування через рот (1b, А).
ПРОФІЛАКТИКА РАКУ ТА ІНШИХ УСКЛАДНЕНЬ
- Інфекція Helicobacter pylori - найбільш стійкий фактор ризику раку шлунка. Елімінація Helicobacter pylori є найперспективнішою стратегією зниження частоти раку шлунка (1a, A).
- Є переконливі докази, що інфекція Helicobacter pylori має пряму мутагенний ефект на моделях тварин і клітинних лініях (С).
- На ризик розвитку раку шлунка впливають бактеріальні хвороботворні чинники, але немає специфічних маркерів бактеріальної вірулентності, які можна рекомендувати для клінічної практики (1a, A).
- На ризик розвитку раку шлунка впливають генетичні фактори господаря, але немає специфічних маркерів для генетичного тестування, які можна рекомендувати для клінічної практики в даний час (1b, A).
- Вплив факторів навколишнього середовища поступається впливу інфекції Helicobacter pylori на ризик раку шлунка (1а, А).
- Гістопатологічні зміни на морфологічному рівні вказують, що:
1) рак шлунка рідко розвивається при відсутності хронічного гастриту;
2) поширеність і тяжкість гастриту, разом з атрофією, асоціюються з розвитком раку (2b, А).
- Механізми на фунціональном рівні вказують, що:
1) атрофічний гастрит тіла шлунка викликає гіпохлоргідрія;
2) гіпохлоргідрія сприяє зростанню не-Helicobacter pylori організмів, які здатні продукувати метаболіти з канцерогенним потенціалом (2c, A).
- Ерадикація Helicobacter pylori усуває запальний відповідь і уповільнює і може припинити прогресування атрофії. У деяких випадках атрофія може зменшитися (1a, A).
- Існують переконливі докази, що ерадикація Helicobacter pylori знижує ризик розвитку раку шлунка (1с, A).
- Ризик раку шлунка може бути більш ефективно зменшений за допомогою ерадикаційної терапії до розвитку передракових станів (1а, А).
- Ерадикація Helicobacter pylori для профілактики раку шлунка економічно виправдана в певних групах з високим ризиком (3, B).
- Ерадикація Helicobacter pylori приносить додаткові клінічні та економічні вигоди на додаток до профілактики раку шлунка (1a-4 для різних хвороб).
- Стратегія скринінг-лікування Helicobacter pylori повинна використовуватися в групах зі значним ризиком раку шлунка (2c, A).
- Валидизировать серологічні тести на Helicobacter pylori і маркери атрофії (наприклад, пепсиноген) - найкращі доступні тесту для виявлення осіб з високим ризиком раку шлунка (1а, В).
- Стратифікація ризику пацієнтів з передпухлинними станами шлунка корисна і може бути заснована на тяжкості і поширеності ушкодження (2b, B).
- Ерадикація Helicobacter pylori для профілактики раку шлунка може використовуватися в наступних випадках:
- родичі першого ступеня споріднення членів сімей з раком шлунка;
- пацієнти з попереднім раком шлунка, яким проведено ендоскопічне лікування або субтотальна;
- пацієнти з важким паpaнгастрітом, гастритом переважно тіла шлунка, вираженою атрофією;
- пацієнти з хронічним гастритом і зниженою кислотністю більше 1 року;
- пацієнти з вираженими середовищні фактори ризику раку шлунка (інтенсивне куріння, висока експозиція пилу, вугілля, кварцу, цементу і / або робота в кар'єрі);
- Helicobacter pylori-позитивні пацієнт зі страхом раку шлунка (1a-4).
- Ерадикація Helicobacter pylori для профілактики раку шлунка повинна проводитися в популяціях з високим ризиком (1c, A).
- Фактори, що враховуються при розробці профілактичних стратегій повинні включати:
- частоту раку шлунка даної популяції;
- ймовірність зміни частоти раку, якщо втручання не буде проводитися;
- доступність умов в первинній ланці охорони здоров'я та інші логістики;
- ймовірність прихильності даної популяції;
- доступність ресурсів;
- можливість повторного тестування і лікування при неефективності ерадикації (А).
- Комбінація антибіотиків вибирається відповідно до місцевих особливостей резистентності (2b, B).
- Вакцинація може бути кращим вибором для елімінації інфекції Helicobacter pylori infection в популяції. Необхідні серйозні зусилля в розробці вакцини (4, A).
21: (а) Передракові стани високого ризику вимагають ендоскопічного контролю.
(B) Проспективні дослідження необхідні для оцінки оптимального інтервалу контролю (2c, A).
Статтю підготував і відредагував: лікар-хірург3 березня 2016 року в рамках 42-ий наукової сесії ЦНІІГ «Принципи доказової медицини в клінічну практику» пройшов Круглий стіл «Рекомендації експертів з діагностики та лікування захворювань, асоційованих з Helicobacter pylori і реальна клінічна практика: великий розрив?».
Це одне з перших, якщо не перший публічний виступ в Росії з інформацією про погоджувальної конференції з діагностики та лікування інфекції Helicobacter pylori - Маастрихт V, що пройшла в жовтні 2015 року під Флоренції (Італія). Матеріали конференції ще не опубліковані, тому вкрай цікава будь-яка інформація про прийняті рішення.
Попередня погоджувальна конференція «Діагностика та лікування інфекції Helicobacter pylori: Маастрихт IV» також проходила у Флоренції в листопаді 2010 року, а підсумковий текст угоди був опублікований тільки в травні 2012 року.
Marcis Leja брав участь в якості експерта в обох цих конференціях.
Доповідь було зроблено російською мовою. Текст зі слайдів представлений нижче в рамках.
Як зазначив Marcis Leja, ряд положень Маастрихта V перегукуються з Кіотським глобальним консенсусом по Helicobacter pylori-асоційованого гастриту.
|
Стратифікація ризику - Кіотський консенсус:
Sugano et al. Gut. 2015 |
Marcis Leja розповів, що створена нова європейська асоціація Cancer Control Joint Action (CanCon) - Спільні дії з контролю раку, www .cancercontrol.eu.
Російські організації до цієї асоціації поки не приєдналися.
28 травня 2015 року в Ризі пройшла нарада CanCon - Gastric cancer screening working group meeting. Від Росії в нараді брав участь Д.С. Бордін. Обговорювалися можливості моніторингу раку шлунка і ризики, пов'язані з масовою ерадикацією H. pylori.
Marcis Leja зазначив, що за результатами ризького наради прийнято рішення поки не проводити в Латвії масового моніторингу раку шлунка і масової ерадикації H. pylori. Це рішення не відповідає європейським рекомендаціям, але Латвія поки не готова слідувати цим рекомендаціям.
Учасники погоджувальноїконференції з діагностики та лікування інфекції Helicobacter pylori - «Маастрихт V »(Флоренція, 2015)
З моменту відкриття Helicobacter pylori в 1982 році пройшло всього 30 років, проте за ці три десятиліття були принципово переглянуті підходи до діагностики, терапії та профілактики ряду захворювань шлунково-кишкового тракту. Варто відзначити, що вивчення використання антибіотиків і хіміопрепаратів для ерадикації H. pylori по динаміці і драматизму свого розвитку набагато перевершує інші сфери застосування антимікробної терапії. Це пояснюється в першу чергу тим, що вже на початку розробки концепції ерадикації H. pylori було зрозуміло, що за допомогою щодо простого і нетривалого курсу антимікробної терапії можливо попереджати розвиток ряду серйозних захворювань шлунково-кишкового тракту. У наступні десятиліття, протягом 80-90-х років, арсенал антимікробних препаратів, що застосовуються для ерадикації, поповнювався новими препаратами і основним напрямком досліджень були розробка і порівняння ефективності різних комбінацій і режимів дозування антибіотиків в схемах ерадикації.
Однак початок нового століття ознаменувався виникненням проблеми, вже давно обозначившейся при терапії інших інфекцій, - проблеми розвитку стійкості H. pylori до антимікробних препаратів. Перші роботи, що описують наявність резистентності H. pylori до метронідазолу, були опубліковані вже в кінці 80-х років, однак вони не залучали значної уваги клініцистів в зв'язку з невеликим впливом на результати терапії. Перші поодинокі випадки стійкості до макролідів були зафіксовані на початку 90-х років ХХ століття і часто супроводжувалися клінічної неефективністю ерадикаційної терапії. Як правило, це були випадки вторинної стійкості H. pylori при проведенні терапії азитроміцином. Однак в кінця 90-х чітко окреслилася проблема, яка докорінно змінила підходи до вибору схем ерадикації, - розвитку стійкості до одного з основних препаратів, що входять в схеми ерадикації, - кларитромицину.
В даний час популяційний рівень резистентності (частота виділення стійких штамів в популяції) є одним з визначальних критеріїв вибору тієї чи іншої схеми ерадикації і лежить в основі Маастрихтських рекомендацій 4-го перегляду, опублікованих в цьому випуску Вісника.
Активне використання даних по антибіотикорезистентності для прогнозування ефективності антибактеріальної терапії та оптимізації схем лікування можливо лише в тому випадку, якщо накопичено достатньо даних про кореляції між популяційних рівнем стійкості до антибіотика і зниженням ефективності терапії. В області антіхеліко- бактерной терапії така кореляція добре вивчена, причому як при аналізі індивідуальної стійкості H. pylori (величина МПК H. pylori окремих пацієнтів), так і при аналізі популяційної стійкості - рівня поширеності резистентних штамів H. pylori в популяції. Очевидно, саме з цієї причини значна частина тверджень, що стосуються вибору конкретних схем ерадикації в керівництві Маастрихт IV, так чи інакше базується або враховує дані по стійкості H. pylori до антибіотиків (затвердження 8, 14, 15, 16, 17, 18).
Необхідно брати до уваги, що вплив резистентності H. pylori на ефективність антимікробних препаратів різних груп, що застосовуються в схемах ерадикації, проявляється в різному ступені (табл. 1).
Табл. 1. Клінічне значення антибіотикорезистентності H. pylori для різних препаратів, які використовуються в схемах ерадикації
Найбільший обсяг даних щодо впливу на ефективність терапії накопичений відносно стійкості H. pylori до макролідів, перш за все до кларітро- мицин. Результати досліджень показують, що при підвищенні МПК кларитроміцину щодо H. pylori вище 0,5 мг / л, і особливо\u003e 2-4 мг / л, відбувається різке зниження частоти ерадикації (рис. 1).
Рис. 1. Зниження частоти ерадикації при проведенні ерадикації по трикомпонентної схемою в разі підвищення МПК H. pylori. За даними різних досліджень
Подібна закономірність виявлена \u200b\u200bі для фтор хінлонов. Показано, що при підвищенні МПК ле- вофлоксаціна до H. pylori з 1 мг / мл відбувається зниження частоти ерадикації з 84,1 до 50%, а при зміні МПК з 8 мг / мл, частота ерадикації знижується з 82,3 до 0% .
Дещо інша ситуація складається зі стійкістю H. pylori до метронідазолу. Незважаючи на досить широке поширення стійких штамів в популяції, настільки драматичного вплив на частоту ерадикації, як у випадку макролідів і фторхіноло- новий, резистентність H. pylori до метронідазолу не робить. Частота ерадикації в схемах 3-компонентної терапії інфекції, викликаної метронідазол-резистентними штамами, знижується не більше ніж на 25%. Більш того, використання високих доз і подовження курсу терапії метронідазолом дозволяє зберегти прийнятний рівень клінічної ефективності.
В останнє десятиліття зроблено помітний крок вперед в антимікробної терапії інфекції, викликаної H. pylori, пов'язаний з активним впровадженням методів молекулярної діагности (ПЛР, real-time ПЛР, секвенування, ДНК-гібридизація і ін.). Ці методи дозволяють швидко, протягом декількох годин, виявляти детермінанти антибіотикорезистентності і коригувати терапію. Використання геноті- бенкетування дозволяє реально перейти до «золотого стандарту» антимікробної терапії - вибору схеми терапії, виходячи з профілю стійкості збудника. Встановлено, що вже зараз чутливість генотипических методів при прогнозуванні ефективності ерадикації становить близько 90% для левофлоксацину і 60-70% - для кларитроміцину, а специфічність для обох класів антибіотиків перевищує 97%. Для генотипического визначення резистентності до кларитроміцину найчастіше використовується виявлення мутацій А21420 або А21430 в 23s субодиниці рибосоми H. pylori, зокрема методом TaqMan real-time ПЛР. При виділенні штамів, у яких присутня заміна А21420, МПК H. pylori підвищується до 32-256 мг / л, а ефективність трикомпонентної схеми ерадикації знижується до 57,1%, при виявленні заміни А21430 МПК підвищується до 4-128 мг / л, а ефективність ерадикації знижується до 30,7%.
Таким чином, дані по фенотипической і (або) генотипической резистентності H. pylori є найважливішим інструментом прогнозування ефективності антихелікобактерної терапії і вибору схеми ерадикації. В обговорюваному керівництві особливо підкреслюється, що основною причиною зниження ефективності схем ерадикації є зростання стійкості до кларитроміцину, в зв'язку з чим невиправдано призначати трикомпонентну схему, що включає кларитроміцин, в регіонах, де рівень резистентності перевищує 15-20% (твердження 7, частина 2), в той же час в регіонах, де рівень резистентності до кларитроміцину низький, схема з кларі- троміціном є рекомендованою емпіричної терапією першої лінії (твердження 8, частина 2).
У зв'язку з цим важливе значення при виборі оптимальної схеми ерадикації набувають дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях з моніторингу резистентності H. pylori. З великих багатоцентрових досліджень, в силу насамперед географічного розташування, великий інтерес представляє III Європейське багатоцентрове дослідження антибіотикорезистентності H. pylori, проведене в 2008-2009 рр. . У дослідження включено 2204 штаму з 32 європейських центрів 18 країн ЄС (1 центр на 10 млн жителів), з кожного центру було представлено 50-100 штамів H. pylori. Визначення чутливості до кларитроміцину, амоксициліну, левофлоксацину, метронидазолу, тетрацикліну, рифабутину проводилося методом Е-тестів (рис. 2).
Рис. 2. Частота виділення резистентних штамів H. pylori. в Європі 2008-2009 рр.
Як видно з малюнка, рівень стійкості H. pylori до амоксициліну, тетрацикліну і рифабутину був прогнозовано низький - близько 1%, також очікувано високим виявився рівень резистентності до метронідазолу - 34,9%. Найбільший клінічний інтерес представляють дані по стійкості H. pylori до кларитроміцину, яка в Європі склала в середньому 17,5%. Резистентність H. pylori до левофлоксацину також виявилася досить високою - 14,1%. Цікаво, що дослідження підтвердило наявність достовірних регіональних відмінностей в географії резистентності H. pylori, які визначалися і в більш ранніх дослідженнях, а саме більш низький рівень стійкості в північних країнах (Норвегія, Данія, Німеччина та ін.) В порівнянні з «східними» ( Чехія, Угорщина та ін.) і «південними» (Італія, Португалія, Греція та ін.), для кларитроміцину і левофлоксацину: 8%, 20,9%, 24,3% і 6,4%, 12,3%, 14,2% відповідно (рис. 3).
Рис. 3. Частота виділення стійких штамів H. pylori в різних регіонах ЄС
Очевидно, що при інтерпретації даних, отриманих в Європі, стосовно РФ виправдано використовувати ту їх частину, яка описує стійкість в центральних і східних регіонах ЄС. Однак більш обгрунтовано використовувати дані, безпосередньо отримані в вітчизняних дослідженнях. В даний час найбільший практичний інтерес представляє поширеність кларитроміцин-резистентних штамів (табл. 2).
|
Табл. 2. Частота виділення кларитроміцин-резистентних штамів H. pylori в РФ за даними різних авторів
|
Безумовно, кількість і обсяг виконаних в РФ досліджень по чутливості H. pylori до антимікробних препаратів поки недостатні і, ймовірно, не в повній мірі відображають існуючу картину. У той же час аналіз зібраних даних дозволяє зробити два висновки - 1) резистентність H. pylori до кларитроміцину в РФ, як і в більшості країн світу, з 90-х років минулого століття наростає;
2) рівень резистентності H. pylori до кларитроміцину в РФ високий і становить 25-35%. Такий рівень стійкості узгоджується з даними, отриманими в згаданому вище європейському дослідженні, для країн, що знаходяться на сході ЄС.
У контексті обговорення керівництва Маастрихт IV представляє інтерес аналіз потенційних причин зростання популяційної стійкості H. pylori до кларитроміцину. У нещодавно опублікованому дослідженні F. Megraud et al. вперше зроблено спробу відповісти на це питання з використанням двох епідеміологічних підходів - зіставлення даних по популяційної резистентності H. pylori в різних країнах ЄС і даних по споживанню антимікробних препаратів. Цікаво, що кореляційної зв'язку між споживанням макролідів з коротким (еритроміцин) і середнім (кларитроміцин) періодом напіввиведення і зростанням стійкості H. pylori виявлено не було. У той же час встановлена \u200b\u200bдостовірна кореляція між збільшенням частоти макролід-резистентних штамів і споживанням макролідів з тривалим періодом напіввиведення (азитроміцин).
Таким чином, індукція стійкості до кларитроміцину відбувається опосередковано - через зростання споживання азитроміцину, ймовірно, більшою мірою за рахунок призначень при респіраторних інфекціях. У всякому разі, частка споживання антибіотиків при респіраторних інфекціях у ЄС становить 54,6%, в той час як при інфекціях шлунково-кишкового тракту - лише 0,9% від усього обсягу споживаних антибіотиків. Необхідно підкреслити, що в РФ ситуація багато в чому схожа з ЄС, причому темпи зростання споживання макролідів з тривалим періодом напіввиведення в РФ навіть вище, ніж у більшості країн ЄС (рис. 4).
Рис. 4. Динаміка зростання споживання макролідів в РФ. DDD (Defined Daily Dose - певна добова доза) на 1000 чоловік населення в день. Макроліди з тривалим t1 / 2 -азітроміцін, середнім t1 / 2 - рокситромицин, джозаміцин, кларитроміцин, з коротким
Вимоги до антимікробних препаратів, що застосовуються при ерадикації H. pylori, не обмежуються наявністю високої активності проти H. pylori in vitro. Не менш важливими є здатність створювати досить високі (вище МПК для H. pylori) концентрації в слизовій шлунка, наявність пер- оральної форми, високий профіль безпеки, невисока кратність прийому, прийнятна ціна.
При виборі тих чи інших препаратів для включення в схеми ерадикації нерідко приймаються в розрахунок фармакокінетичніпараметри антимікробних препаратів, але при цьому нерідко можна зіткнутися з думкою про те, що для ерадикації H. pylori антибіотик не обов'язково повинен створювати високі системні концентрації - в зв'язку з локалізацією бактерії в слизовій шлунка. Це в корені невірна позиція, яка базується на недостатньо глибокому розумінні фармакокінетики антимікробних препаратів. Антимікробні препарати при прийомі всередину знаходяться в просвіті шлунку протягом не більше ніж 1-1,5 години, після чого всмоктуються в 12-палої кишки. У свою чергу системні концентрації антибіотика вище МПК H. pylori підтримуються, як правило, протягом усього періоду між прийомами доз препарату. Накопичення антимікробних препаратів в слизовій шлунка відбувається під час фази розподілу з системного кровотоку. У зв'язку з цим концентрація антимікробноїпрепарату в слизовій шлунка прямо пропорційна концентрації в сироватці крові, яка, в свою чергу, залежить від біодоступності препарату. Таким чином, в схемах ерадикації перевагу мають ті препарати, які володіють більш високою біодоступністю, наприклад для ерадикації використовується амоксицилін, а не ампіцилін, який має подібну активність, але гірше всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Єдиним винятком, що підтверджує правило, є препарати вісмуту, які реалізують свій анти- гелікобактерний потенціал подібно антисептикам - шляхом безпосереднього контакту з бактеріями, створення дуже високих локальних концентрацій і швидкого розвитку бактерицидного ефекту.
З особливостями фармакокінетики антибіотиків пов'язаний ще один важливий момент при проведенні антигелікобактерної терапії - обов'язкове застосування антисекреторних препаратів. Їх використання дозволяє істотно поліпшити накопичення антибіотиків в слизовій шлунка і підвищити стабільність препаратів. Відомо, що деякі препарати, наприклад кларитроміцин, гірше проникають в слизову шлунка при підвищенні кислотності.
У ряду антибіотиків (макроліди, фторхінолони) в кислому середовищі знижується активність проти H. pylori (табл. 3).
|
Табл. 3. Зміна МПК 90 різних антимікробних препаратів проти диких штамів H. pylori при різних значеннях рН
|
Деякі антибіотики, зокрема кларитроміцин, демонструють нижчу стабільність при низьких значеннях рН. Є прямі і непрямі докази, які детально обговорюються в оновленому керівництві Маастрихт IV, того факту, що інгібітори протонної помпи (ІПП) в високих дозах збільшують частоту успішного лікування інфекції H. pylori. Таким чином, наведені вище дані пояснюють включення в керівництво (твердження 9, частина 2) обгрунтування щодо використання високих доз ІПП два рази в день.
Природної активністю in vitro відносно H. pylori має значну кількість антимікробних препаратів - багато бета-лактами, макроліди, тетрациклін, аміноглікозиди, феніколи, фосфоміцин, рифаміцин, фторхінолони, нітроімідазол, нітрофурани, препарати вісмуту. Однак далеко не всі з перерахованих препаратів і класів антибіотиків знайшли застосування в схемах ерадикації H. pylori. Це пов'язано з особливостями фармакокінетики, профілю безпеки антимікробних препаратів і іншими причинами.
Серед бета-лактамних антибіотиків єдиним препаратом, повністю відповідним встановленим вимогам, є амоксицилін. Цей антибіотик володіє рядом унікальних властивостей, що дозволяють віднести його до препаратів першої лінії в схемах ерадикації. Перш за все це висока активність проти H. pylori, що реалізується за рахунок зв'язування з пеніцилінзв'язуючими білками (ПСБ) і порушення синтезу мікробної стінки. Вкрай важливою особливістю амоксициліну є відсутність клінічно значущої стійкості до цього антибіотика у H. pylori. За весь період спостереження опубліковані поодинокі повідомлення про виділення резистентних штамів, а їх поширеність в популяції не перевищує 1%. Найбільш частим механізмом стійкості є модифікація мішені -ПСБ, наприклад за рахунок мутації 8ег- 414-АКО, рідше зустрічаються штами, які продукують бета-лактамази сімейства ТИМ-1.
Метронідазол, представник класу нітроіміда- Золов, - один із перших хіміопрепаратів, що застосовуються для ерадикації H. pylori. Механізм антибактеріальної дії метронідазолу до кінця не ясний. Показано шкідливу дію на бактеріальну ДНК. Реалізація стійкості відбувається шляхом мутації гена гёхА, що кодує синтез кисень-неза висимо нітроредуктази, відповідальної за активацію нітроімідазолів всередині бактеріальної клітини. Рідше резистентність розвивається за рахунок мутацій генів флавіноредуктази frA і функціонування еффлюса То1С. Цікаво, що резистентність H. pylori до метронідазолу не має такого вираженого впливу на результати терапії, як стійкість до макролідів або фторхінолонів. Підвищення дози метроніда- зола, збільшення тривалості терапії, поєднання з препаратами вісмуту дозволяють подолати стійкість H. pylori до цього препарату.
Тетрациклін, пригнічуючи синтез білка шляхом зв'язування s30 - субодиницею РНК, надає бактерії-статичну дію на H. pylori. Незважаючи на те, що доксициклін є більш пізнім і за багатьма параметрами більш досконалим антибіотиком, клінічна ефективність тетрацикліну в схемах Ера дікаціі значно вище. Заміна тетрацикліну на доксициклін привела до зниження ефективності. Частота виділення стійких до тетрацикліну штамів невисока і складає
З групи макролідних препаратів базовим анти- гелікобактерний препаратом є кларітромі- цин. Накопичений невеликий досвід використання азі- троміціна, проте його ефективність суттєво поступається кларитроміцину. У зв'язку із зростанням стійкості H. pylori до кларитроміцину і відповідним зниженням частоти успішної ерадикації здійснюються спроби використання в схемах терапії інфекції, викликаної H. pylori, інших представників з класу макролідів. Так, в дослідженні Liu (2000) порівнювалися дві схеми ерадикації: перша, що включає вісмуту Трікалі діцітрат, фуразолідон, джо- заміцін і фамотидин, друга - вісмуту Трікалі діцітрат, кларитроміцин і фуразолідон. Частота ерадикації була трохи вищою в групі пацієнтів, які отримували джозаміцин, в порівнянні з групою отримували кларитроміцин - 95% і 88%, проте відмінності не були достовірними.
Фторхінолони в останні роки привертають пильну увагу вчених і практичних лікарів в якості препаратів, що мають антигелікобактерної активністю. Фармакодинаміка фторхінолонів обумовлена \u200b\u200bзв'язуванням препаратів з ДНК-гірази H. pylori що призводить до порушення процесу топологічних переходів в молекулі бактеріальної ДНК. Всі фторхінолони в тій чи іншій мірі володіють активністю щодо H. pylori, однак більш активні препарати нових поколінь. Активність фторхінолонів in vitro щодо H. pylori розподіляється наступним чином: сітафлоксацін\u003e гаренофлоксацін\u003e левофлоксацин ~ моксифлоксацин ~ ципрофлоксацин. Варто відзначити, що клінічне значення різної активності фторхінолонів in vitro щодо H. pylori не встановлено. У той же час при розвитку резистентності H. pylori до одного з фторхінолонів відзначається перехресна стійкість до інших препаратів цієї групи. Більш того, для фторхінолонів характерний швидкий розвиток антибіотикорезистентності в ході як проведення терапії, так і поширення стійкості в популяції. У схемах ерадикації найбільш добре вивчені режими, що містять левофлоксацин. В інструкціях по застосуванню фторхінолонів в РФ в даний час відсутня розповідь «ерадикація H. pylori».
Нітрофурани мають обмежене застосування в схемах ерадикації H. pylori. Найбільш вивченим препаратом є фуразолидон. Ефективність антигелікобактерної терапії при включенні в схеми ерадикації цього препарату становить 78-81%. У РФ в офіційній інструкції до фуразолидону відсутня розповідь «ерадикація H. pylori», проте накопичений досвід використання іншого препарату з групи нітрофуранів - Ніфуратель. Механізм дії нітрофуранів пов'язаний з порушенням клітинного дихання бактерій, циклу Кребса, пригніченням деяких бактеріальних ферментів (піруват-флаводоксін-оксидоредуктаз,
1-оксоглутаратредуктази). Фармакодинамічною особливістю нитрофуранов є низький потенціал індукції резистентності.
Препарати вісмуту в силу особливостей фармакодинаміки і фармакокінетики займають особливе місце в режимах антигелікобактерної терапії. Препарати вісмуту використовуються в медицині більше 300 років,
|
Табл. 4. Порівняння особливостей дії системних антибіотиків і антисептиків на бактеріальні клітини |
перший досвід їх застосування при диспепсії було отримано в 1786 році. До особливостей препаратів вісмуту відносяться: 1) багатокомпонентний механізм дії щодо H. pylori; 2) практично відсутність резистентності H. pylori; 3) наявність «неантібіотіческіх ефектів», що надають потенціюючу дію при захворюваннях шлунка - обволікаючу, цитопротективное, протизапальну;
1) здатність потенціювати дію інших антимікробних препаратів.
Антибактеріальний ефект препаратів вісмуту на відміну від антибіотиків реалізується за рахунок місцевого «антісептікоподобного» дії. При контакті препаратів вісмуту з H. pylori відбувається придушення синтезу АТФ, білків бактеріальної стінки, порушуються бактеріальна адгезія, синтез бактеріальної протеази, фосфоліпази і уреази, пошкоджується позаклітинний бактеріальний гликокаликс. Дослідження останніх років показали, що одним з механізмів ушкодження H. pylori є модифікація метаболізму заліза і нікелю в бактеріальної клітці.