A.A. Sheptuline
Elena Alexandrovna Poluektova, médecin, candidat en sciences médicales:
- Maintenant, le message «Maastricht-IV. Plans d'éradication modernes », Arkady Alexandrovich Sheptulin.
Arkady Alexandrovich Sheptuline, professeur, docteur en sciences médicales:
- Bonjour, chers collègues. Pour mieux imaginer ce que la réunion de conciliation Maastricht-IV a apporté de nouveau, rappelons très brièvement, très rapidement, les principales dispositions du précédent consensus Maastricht-III.
Le consensus Maastricht-III, tout d'abord, a défini les principales indications du traitement d'éradication. Vous les connaissez bien: c'est un ulcère gastroduodénal, c'est un lymphome MALT de l'estomac, c'est une gastrite atrophique, c'est une condition après résection de l'estomac pour un cancer précoce, ce sont les parents les plus proches des patients atteints d'un cancer de l'estomac et le désir du patient dans ces cas s'il n'a pas de contre-indications à cela ...
Le consensus de Maastricht III a abordé trois questions controversées concernant la relation entre l'hélicobactérie pylorique et des maladies telles que la dyspepsie fonctionnelle, la gastropathie associée aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et la relation entre l'hélicobactère pylorique et un large éventail de maladies non gastro-entérologiques.
En ce qui concerne la dyspepsie fonctionnelle, une méta-analyse d'un grand nombre de travaux réalisée il y a assez longtemps a montré que l'efficacité de l'éradication par rapport à l'élimination des symptômes de la dyspepsie est faible. L'indice NNT est de 17: 17 patients doivent être traités pour qu'un patient disparaisse des plaintes. Néanmoins, Tatyana Lvovna a parlé de l'importance de l'hélicobacter pylorique dans le développement du cancer de l'estomac, ainsi que du fait que l'hélicobactère pylorique est le principal facteur de risque de développement de l'ulcère gastro-duodénal dans les pays à forte contamination - et nous, malheureusement, Nous nous référons aux pays - avec une dyspepsie fonctionnelle, il est conseillé de déterminer l'infection par l'hélicobacter pylorique et, si les résultats sont positifs, l'éradication.
En ce qui concerne la gastropathie associée aux AINS, il a été constaté que le risque de développer une gastropathie aux AINS chez les patients H. Pilori positifs est plus élevé que chez les patients H. Pilori négatifs, ce qui réduit le risque d'ulcères et d'érosions gastriques chez les patients recevant des AINS. Avant de commencer à prendre des AINS, il est conseillé de rechercher la présence de cette infection et, si elle est confirmée, de procéder à son éradication. Mais une remarque très importante est que seule l'éradication de l'hélicobactère pylorique n'est pas suffisante pour empêcher l'apparition d'une gastropathie NVID. Par conséquent, si le patient présente également des facteurs de risque supplémentaires de NVPV-gastropathie - vieillesse, antécédents d'ulcère gastroduodénal, utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'anticoagulants - alors, en plus de l'éradication, une couverture d'inhibiteurs de la pompe à protons doit être prescrite.
Si nous prenons un large éventail de maladies non gastro-entérologiques, alors seules deux formes nosologiques sont associées à l'infection de l'hélicobactère pylorique: il s'agit de la thrombocytopénie immunitaire - il existe un croisement d'anticorps contre l'hélicobactère pylorique et d'anticorps contre les plaquettes - et l'anémie ferriprive, mais dans les cas où l'examen n'en a pas révélé d'autres. causes de l'anémie ferriprive, en particulier des saignements.
En ce qui concerne les autres maladies, principalement les cardiopathies coronariennes, il n'existe actuellement aucune preuve convaincante du lien de ces maladies avec une infection par l'hélicobactérie pylorique.
Le consensus de Maastricht-III a défini les principales dispositions pour le diagnostic de l'infection à Helicobacter pylorique. Si le patient ne subit pas d'œsophagogastroduodénoscopie, il est préférable pour le diagnostic de cette infection d'utiliser un test respiratoire à l'uréase, la détermination de l'antigène pylorique d'hélicobacter dans les selles ou une méthode sérologique. Le plus souvent, nous déterminons la présence d'hélicobactérie pylorique au moment de la gastroduodénoscopie: par exemple, un patient a un ulcère ou une érosion. Ici, un test d'uréase rapide est généralement utilisé pour le diagnostic.
Il est préférable d'utiliser le test respiratoire à l'uréase pour surveiller l'éradication. S'il est impossible de le réaliser, examinez l'antigène de l'hélicobactère pylorique dans les selles. Il est très important que le traitement antisécrétoire actuel réduise la fréquence de détection de l'antigène pyloric helicobacter dans les selles et la fréquence des résultats positifs des tests respiratoires.
Et il est important que la définition des souches d'helicobacter pylorique - en particulier, la souche cagA, vacA-souche et autres - ne joue aucun rôle dans le choix du traitement des patients. Si une souche d'hélicobactère pylorique est détectée, si le patient figure sur la liste des indications d'éradication, elle est effectuée.
En termes de traitement, le consensus de Maastricht III a défini les traitements de première intention, de deuxième intention et de secours.
Le schéma de la première ligne - la trithérapie standard, que Tatyana Lvovna a déjà mentionnée - comprend des bloqueurs de la pompe à protons en double dose. C'est le rabéprazole, mais avant d'écrire Pariet parce que nous n'avions pas d'autres médicaments. Tatyana Lvovna a déclaré que maintenant nous avons déjà d'autres analogues du rabéprazole, en particulier l'Ontaym - en combinaison avec la clarithromycine et l'amoxicilline. Ce régime est prescrit si la résistance à la clarithromycine dans la région donnée ne dépasse pas 20%.
En ce qui concerne le régime de deuxième intention, des inhibiteurs de la pompe à protons à double dose sont utilisés - préparations de tétracycline, de métronidazole et de bismuth. Il a été souligné que ce schéma est également efficace dans le cas des patients résistants au métronidazole.
En outre, le consensus Maastricht-III a constaté que l'efficacité d'une cure d'éradication de 14 jours est d'environ 10% plus élevée en moyenne qu'une cure de 7 jours.
Enfin, si les schémas thérapeutiques de première et de deuxième intention sont inefficaces, plusieurs options s'offrent au clinicien pour une action ultérieure. Il s'agit d'augmenter la dose d'amoxicilline à trois grammes par jour en combinaison avec doublé de plus - ici pas 4 fois par jour, mais quatre fois - disons, s'il s'agit du même rabéprazole, ce n'est pas 40 milligrammes, mais 80 milligrammes par jour pendant 14 jours ...
Il a été proposé de remplacer le métronidazole dans les schémas de quadrothérapie par de la furazolidone, d'utiliser les antibiotiques rifabutine ou lévofloxacine en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons et de l'amoxicilline. La meilleure option pour un schéma de sauvegarde est une sélection individuelle d'antibiotiques après avoir déterminé la sensibilité des micro-organismes inoculés.
Quel est le rôle des inhibiteurs de la pompe à protons dans les schémas d'éradication? Tout d'abord, ils ont un effet anti-Helicobacter indépendant: en réduisant le volume de sécrétion gastrique, ils augmentent la concentration d'antibiotiques dans le suc gastrique et, surtout, créent un pH optimal pour l'action des antibiotiques.
Tatyana Lvovna a déjà parlé de l'importance du rabéprazole. Selon les recommandations de l'Association gastro-entérologique russe, en 2000, le rabéprazole était reconnu comme le plus préféré pour le traitement des patients atteints d'ulcère gastro-duodénal. Quels sont ses avantages: contrairement aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, il n'interagit pas avec le système du cytochrome P450 dans le foie, et donc tous les effets secondaires possibles associés aux interactions médicamenteuses sont supprimés. L'effet du rabéprazole se développe plus rapidement et est plus prononcé. Le rabéprazole est plus efficace que les autres inhibiteurs de la pompe à protons pour inhiber la croissance d'Helicobacter pylorique. Et il a été montré à un moment donné qu'un cycle d'éradication de sept jours avec le rabéprazole est plus efficace qu'un cycle d'éradication de dix jours avec l'oméprazole.
Il est montré ici que le rabéprazole a la concentration inhibitrice minimale la plus faible dans tous les schémas d'éradication avec le métronidazole, l'amoxicilline, la clarithromycine, c'est-à-dire qu'il est le plus actif contre l'hélicobacter pylorique par rapport aux autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Il est montré ici que la concentration minimale inhibitrice du rabéprazole est 64 fois inférieure à celle de l'oméprazole. De plus, le rabéprazole améliore la production de mucus et de mucine, offrant une protection muqueuse. Et voici la diapositive que Tatyana Lvovna a déjà montrée: Ontaym est une nouvelle forme, une nouvelle variante, un nouvel analogue du rabéprazole - dans ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacogénétiques, il est complètement analogue à Pariet.
Qu'est-ce qui a changé au fil des ans depuis l'adoption du consensus de Maastricht III? Premièrement, deux nouveaux schémas d'éradication se sont généralisés: le traitement séquentiel et le traitement dit concomitant (concomitant). Quelle est la signification de ces schémas? Le principal défi est de surmonter la résistance croissante à la clarithromycine. Le schéma séquentiel comprend deux cours de cinq jours: au début avec une combinaison d'inhibiteurs de la pompe à protons et de l'amoxicilline, les cinq jours suivants - une combinaison d'inhibiteurs de la pompe à protons avec la clarithromycine et le métronidazole.
Dans un premier temps, les résultats de ce schéma ont été perçus avec méfiance par la communauté gastro-entérologique, ne serait-ce que parce que tout le travail venait d'Italie, il n'y a donc pas eu de confirmation. Mais en 2011, des résultats similaires ont été obtenus dans les pays européens, aux États-Unis d'Amérique, ce système est donc désormais considéré comme très efficace.
Quant au schéma d'éradication concomitant, il s'agit d'un schéma de quadrothérapie avec un médicament antibactérien supplémentaire. C'est une quadrothérapie sans préparations de bismuth. Il s'agit de la trithérapie standard à laquelle un autre médicament antibactérien est ajouté. Le plus souvent, il s'agit de métronidazole. Vous pouvez voir que l'efficacité du traitement concomitant est également élevée, atteignant 90%.
L'utilisation de schémas avec la lévofloxacine s'est généralisée. Au début, une dose quotidienne de 500 milligrammes était utilisée, maintenant elle est de 1000 milligrammes. La lévofloxacine a été prescrite à la place de la clarithromycine dans les schémas thérapeutiques standard et séquentiels. Certes, la résistance croissante à la lévofloxacine s'est immédiatement avérée être un problème sérieux.
Alors, quelle a été la conclusion du consensus de Maastricht IV? Vous voyez: 45 experts de 26 pays ont discuté de diverses dispositions - indications pour l'éradication, le diagnostic et le traitement, la prévention et le dépistage du cancer. Une décision a été considérée comme adoptée si plus de 70% des personnes présentes ont voté pour, et vous voyez trois questions qui ont été débattues.
Donc, en ce qui concerne la dyspepsie fonctionnelle. En général, par rapport au témoignage, rien n'était probablement nouveau par rapport au "Maastricht-III" qui était positionné. Dans les pays où la prévalence de l'infection à Helicobacter pylorique est élevée, les patients atteints de dyspepsie fonctionnelle sont éradiqués. Ici, entre parenthèses, j'écris le diagnostic «gastrite chronique avec symptômes cliniques», car dans notre pays la majorité des médecins, en particulier les médecins généralistes, utilisent encore le diagnostic clinique de «gastrite chronique».
Il a été réaffirmé que l'éradication de l'helicobacter pylorique ne provoque pas de RGO, n'aggrave pas le RGO et n'affecte pas l'efficacité de son traitement. Cependant, il a été noté qu'il existe une corrélation négative entre l'infection par l'hélicobacter pylorique, le RGO, l'œsophage de Barrett et le développement d'un adénocarcinome œsophagien.
Comme pour les maladies non gastro-entérologiques, l'éradication, comme nous l'avons déjà dit, est réalisée chez des patients atteints de thrombocytopénie auto-immune idiopathique et d'anémie ferriprive idiopathique. L'éradication peut être efficace pour l'anémie par carence en vitamine B12, mais le niveau de preuve est encore faible.
Comme le consensus de Maastricht-III, Maastricht-IV a établi que l'hélicobacter pylorique augmente le risque de développer une gastropathie AINS, par conséquent, les patients qui reçoivent ces médicaments pendant une longue période sont éradiqués. L'éradication peut réduire la gravité de l'atrophie du fond de l'estomac, ce qui est très important en termes de prévention du cancer, mais n'affecte pas la gravité de la métaplasie intestinale.
Si nous parlons de diagnostic, les deux tests principaux - le test d'uréase et la détermination de l'antigène dans les selles - ont une précision équivalente. Quant à la méthode sérologique, c'est la seule méthode dont les résultats ne sont pas affectés par la dissémination de l'hélicobactère pylorique (je veux dire le degré), la présence d'atrophie muqueuse, la prise d'antisécréteurs et d'antibiotiques. Mais il a été spécialement souligné que pour obtenir des résultats précis, il est nécessaire de déterminer les anticorps uniquement de la classe des immunoglobulines G.
Si le patient reçoit des inhibiteurs de la pompe à protons, ils doivent être interrompus deux semaines avant le test. Si les inhibiteurs de la pompe à protons ne peuvent pas être supprimés, la méthode sérologique doit être utilisée. En ce qui concerne la méthode microbiologique, la culture de micro-organismes doit être obtenue auprès de patients avec un traitement inefficace pour la sélection individuelle des médicaments.
La nouveauté introduite dans le diagnostic par la position Maastricht-IV est l'introduction des méthodes moléculaires dans la pratique clinique. Par exemple, une réaction en chaîne en temps réel différente qui est utilisée pour détecter la résistance à la clarithromycine.
Le consensus de Maastricht IV a réduit le nombre de schémas d'éradication qui peuvent désormais être appliqués. Que reste-t-il? Il s'agit d'un triple régime standard (7 jours ou plus), il s'agit d'un régime séquentiel (10 jours), il s'agit d'un régime de quadrothérapie avec des préparations de bismuth (également 10 jours), il s'agit d'un régime concomitant dont nous avons parlé (10 jours) et le seul régime de secours avec lévofloxacine durant au moins 10 jours).
Comment appliquer ces schémas? L'utilisation des schémas est déterminée par les indicateurs de résistance à la clarithromycine dans la région. Si la résistance ne dépasse pas 10%, une trithérapie standard peut être prescrite comme schéma thérapeutique de première intention sans test préalable. Si les indicateurs de résistance à la clarithromycine varient de 10 à 50%, il est alors nécessaire de procéder à des tests préliminaires de sensibilité à cet antibiotique.
Que voit-on en Europe occidentale? La même sensibilité en Autriche et en Hongrie montre que les deux pays formaient autrefois un seul pays. Mais en même temps, nous constatons des taux de durabilité très faibles, par exemple, en Irlande et en Allemagne.
Quant à notre pays, vous voyez: diverses études menées à Saint-Pétersbourg, Smolensk, Nizhny Novgorod et Novosibirsk ont \u200b\u200bmontré que la résistance à la clarithromycine dans notre pays est inférieure à 10%. Cela signifie que nous suivons les directives pour les régions à faible résistance à la clarithromycine. Dans ce cas, la trithérapie standard reste le schéma de première intention. Une thérapie séquentielle ou une quadrothérapie avec des préparations de bismuth peuvent être appliquées. En tant que régime de deuxième intention, un régime de quadrothérapie avec des préparations de bismuth ou une trithérapie avec la lévofloxacine. Et le schéma de troisième ligne est basé sur des tests de sensibilité aux antibiotiques individuels.
Il a de nouveau été confirmé que doubler la dose d'inhibiteurs de la pompe à protons augmenterait son efficacité d'environ 5%. Pour la première fois, il a été officiellement annoncé que l'utilisation avec des antibiotiques dans les schémas d'éradication des probiotiques comme traitement adjuvant peut augmenter l'efficacité. Nous avons précédemment largement prescrit des probiotiques, en particulier Enterol, mais principalement dans le but de réduire le risque d'effets secondaires, de troubles intestinaux. Mais il s'est avéré qu'il est possible de cette manière d'augmenter l'efficacité de l'éradication.
Le contrôle de l'efficacité, comme auparavant, doit être effectué 4 semaines après l'éradication, en utilisant un test respiratoire à l'uréase ou une détermination de l'antigène des selles.
Quant au lien entre l'hélicobactérie pylorique et le cancer de l'estomac, Tatyana Lvovna en a parlé en détail, que l'éradication empêche le développement du cancer de l'estomac et sa rechute après un traitement chirurgical. Mais les meilleurs résultats sont obtenus lorsque l'éradication est effectuée jusqu'à l'atrophie sévère et la métaplasie intestinale.
Tatyana Lvovna a déjà parlé des recommandations de l'Association gastro-entérologique russe, faites sur la base de "Maastricht-IV", en tenant compte des spécificités de notre pays. Considérant que la résistance à la clarithromycine en Russie ne dépasse pas 10%, la trithérapie standard reste le schéma de première intention. Il existe des mesures qui peuvent améliorer son efficacité: une augmentation de la dose d'inhibiteurs de la pompe à protons, une augmentation de la durée du traitement et l'ajout de préparations de bismuth, en particulier de dicitrate de tripotassium.
Comme variante du schéma d'éradication de première intention, une thérapie classique à quatre composants peut être utilisée. Ce schéma peut également être utilisé comme schéma thérapeutique de deuxième intention lorsque la trithérapie standard est inefficace. Et la trithérapie avec la lévofloxacine peut être prescrite après une tentative infructueuse d'éradication avec le schéma de trithérapie standard et la quadrothérapie avec le dicitrate de bismuth tripotassium.
Donc, pour résumer une fois de plus que le schéma de première ligne dans notre pays est la trithérapie standard et la quadrothérapie avec des préparations de bismuth, le schéma de deuxième ligne est la quadrothérapie avec des préparations de bismuth et la trithérapie avec la lévofloxacine, et le schéma de troisième ligne est sélectionné individuellement, en tenant compte des résultats de la détermination de la résistance aux antibiotiques.
Ainsi, pour résumer, on peut dire que les principales indications pour l'éradication de l'infection à helicobacter pylorique restent les mêmes. Le choix du schéma d'éradication dépend du niveau de résistance des souches d'helicobacter pylorique à la clarithromycine. Les principaux schémas d'éradication sont actuellement le schéma triple standard, le schéma de quadrothérapie avec le dicitrate tripotassique de bismuth. Quant à la thérapie séquentielle et concomitante, vous avez remarqué que nous ne les recommandons pas encore dans nos recommandations russes, car nous n'avons aucune expérience de l'efficacité de ce schéma dans notre pays. Lorsque nous aurons les premiers résultats, nous discuterons de la place de ces schémas.
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TEST-TRAITEMENT DE LA STRATÉGIE
- Une stratégie de test de traitement peut être utilisée pour la dyspepsie non examinée dans les populations à forte prévalence (\u003e 20%). Cette approche est basée sur un rapport bénéfice / risque local et n'est pas applicable aux patients présentant des symptômes d'anxiété, aux personnes âgées présentant un risque accru de cancer (1a, A).
- Les principaux tests non invasifs utilisés pour la stratégie test-traitement sont le test d'uréase respiratoire et la détermination des antigènes monoclonaux dans les selles. Certains tests sérologiques validés peuvent également être utilisés (2a, B).
Acidité et dyspepsie fonctionnelle
- L'éradication d'Helicobacter pylori provoque un soulagement à long terme de la dyspepsie chez 1 patient sur 12 infecté par Helicobacter pylori et la dyspepsie fonctionnelle et est supérieure aux autres traitements (1a, A).
- L'infection à Helicobacter pylori peut augmenter ou diminuer la sécrétion en fonction de la prévalence de l'inflammation dans l'estomac (2b, B).
Helicobacter pylori et reflux gastro-œsophagien
- L'infection à Helicobacter pylori n'affecte pas la gravité, la fréquence des symptômes et l'efficacité du traitement du reflux gastro-œsophagien. L'éradication d'Helicobacter pylori n'entraîne pas d'exacerbation du reflux gastro-œsophagien et n'affecte pas l'efficacité du traitement (1a, A).
- Des études épidémiologiques démontrent une relation inverse entre la prévalence d'Helicobacter pylori d'une part, la gravité du reflux gastro-œsophagien et l'incidence de l'adénocarcinome œsophagien, d'autre part (2a, B).
Helicobacter pylori, aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Helicobacter pylori est associé à un risque accru d'ulcères gastroduodénaux compliqués et non compliqués chez les patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de l'aspirine à faible dose (2a, B).
L'éradication d'Helicobacter pylori réduit le risque d'ulcères gastroduodénaux compliqués et non compliqués associés aux AINS et à l'aspirine à faible dose (1b, A).
- L'éradication d'Helicobacter pylori est utile avant de commencer un traitement par AINS. L'éradication est nécessaire en cas d'antécédents d'ulcère gastroduodénal (1b, A).
L'éradication d'Helicobacter pylori seule ne réduit pas l'incidence des ulcères gastro-duodénaux chez les patients recevant déjà des AINS à long terme. Dans ce cas, la poursuite du traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et l'éradication d'Helicobacter pylori sont nécessaires (1b, A).
- Un test Helicobacter pylori doit être réalisé chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal et prenant de l'aspirine. L'incidence à long terme des hémorragies ulcéreuses est faible chez les patients en voie d'éradication, même en l'absence de traitement gastroprotecteur (2b, B).
Helicobacter pylori et inhibiteurs de la pompe à protons
10a. Le traitement à long terme par IPP chez les patients atteints d'Helicobacter pylori est associé au développement d'une gastrite, principalement du corps de l'estomac. Le processus de perte de glandes spécialisées est accéléré, conduisant à une gastrite atrophique (1c, A).
10b. L'éradication d'Helicobacter pylori chez les patients recevant un IPP à long terme permet de guérir la gastrite et empêche la progression de la gastrite atrophique. Cependant, rien ne prouve que le risque est réduit (1b, A).
Lignes directrices pour la métaplasie intestinale
11a. Des preuves s'accumulent que la fonction du corps gastrique s'améliore après l'éradication de Helicobacter pylori. Cependant, dans quelle mesure cela est lié à la régression de la gastrite atrophique reste incertain (2a, B).
11b. Il n'y a aucune preuve que l'éradication d'Helicobacter pylori entraîne une régression de la métoplasie intestinale (2a, B).
Helicobacter pylori et lymphome MALT
- L'éradication d'Helicobacter pylori est le traitement de première intention du lymphome borderline de bas grade (1b, A).
Règlement sur les maladies extragastriques
- Il existe des preuves du rôle étiologique d'Helicobacter pylori dans la carence en fer inexpliquée, la thrombocytopénie idiopathique et la carence en vitamine B12. Dans ces situations, il est nécessaire d'identifier et de traiter Helicobacter pylori (pour l'anémie ferriprive - 1a, A, pour la thrombocytopénie idiopathique - 1b, A, pour la carence en vitamine B12 - 3b, B).
Les preuves disponibles n'identifient pas clairement une relation causale entre Helicobacter pylori et d'autres maladies extragastriques, y compris les maladies cardiovasculaires et neurologiques.
- Il a été prouvé qu'Helicobacter pylori n'a pas d'effet protecteur contre l'asthme bronchique et l'atopie, l'obésité et les maladies apparentées, ainsi que l'éradication d'Helicobacter pylori provoque ou aggrave ces maladies.
- Chez les patients atteints d'éradication d'Helicobacter pylori, l'éradication d'Helicobacter pylori améliore la biodisponibilité de la thyroxine et de la L-dopa (2b, B).
TRAITEMENT DE L'INFECTION À HELICOBACTER PYLORI
Tests diagnostiques non invasifs
- La précision diagnostique de la détection des antigènes d'Helicobacter pylori dans les selles, validée par un test de laboratoire monoclonal, est égale au test respiratoire à l'uréase (1a, A).
- Tous les tests sérologiques ne sont pas créés égaux. En raison de la précision variable des divers tests commerciaux, seuls les tests sérologiques IgG validés doivent être utilisés (1b, B).
- Des tests sérologiques validés peuvent être utilisés avec des médicaments antimicrobiens et antisécrétoires récents, des saignements ulcéreux, une atrophie et un cancer gastrique (1b, B).
- Chez les patients traités par IPP:
1) si possible, les IPP doivent être interrompus 2 semaines avant le test par culture, test rapide d'uréase, test respiratoire à l'uréase ou antigènes fécaux d'Helicobacter pylori (1b, A).
2) Si cela n'est pas possible, un test sérologique IgG validé peut être réalisé (2b, B). Stratégie endoscopique
- 1) Il est important de déterminer la culture et la sensibilité antimicrobienne standard dans les régions ou les populations à forte résistance à la clarithromycine avant de commencer le traitement de première intention si un schéma standard contenant de la clarithromycine est utilisé.
La culture et les tests standard de sensibilité aux antimicrobiens doivent être réalisés dans toutes les régions avant le traitement de deuxième intention, pour une autre raison, ou lorsque le traitement de deuxième intention a échoué (5, D).
2) Si un test de sensibilité standard n'est pas possible, un test moléculaire peut être utilisé pour déterminer la résistance à H. pylori et à la clarithromycine et / ou à la fluoroquinolone par biopsie gastrique (1b, A).
- 1) Si H. pylori est isolé à partir de biopsies gastriques, un test de sensibilité doit inclure le métronidazole (1b, A).
2) Si la sensibilité à la clarithromycine est déterminée par un test moléculaire, une détermination supplémentaire par culture de la résistance au métronidazole n'est pas justifiée (5, D).
- La trithérapie avec des IPP et de la clarithromycine doit être abandonnée sans étude préliminaire de sensibilité à la clarithromycine si le niveau de résistance à la clarithromycine dans la région est supérieur à 15-20% (5, D).
- Dans les régions à faible résistance à la clarithromycine, les schémas à la clarithromycine sont recommandés comme première ligne de traitement empirique. Une alternative est la nomination d'une quadrothérapie avec une préparation de bismuth (1a, A).
- La prescription d'un IPP à forte dose (deux fois par jour) augmente l'efficacité de la trithérapie (1b, A).
- Une augmentation de la durée de la trithérapie avec les IPP et la clarithromycine de 7 à 10-14 jours augmente le taux d'éradication réussie de 5% (1a, A).
- L'efficacité des schémas «IPP + clarithromycine + métronidazole» et «IPP + clarithromycine + amoxicilline» est la même (1a, A).
- Certains pro et prébiotiques montrent des résultats prometteurs en tant que traitement d'appoint qui peut réduire les effets secondaires (5e).
- Les schémas thérapeutiques contenant des IPP-clarithromycine ne doivent pas être adaptés aux caractéristiques du patient, à l'exception de la dose (5, d).
Thérapie de deuxième intention
- 1) Après un régime inefficace avec PPI et clarithromycine, il est recommandé de prescrire une quadrothérapie avec du bismuth ou une trithérapie avec la lévofloxacine (1a, A).
Thérapie de troisième intention
Zones de haute résistance à la clarithromycine, traitement de première intention
- Dans les régions à forte résistance à la clarithromycine, la quadruple thérapie au bismuth est recommandée comme première ligne de thérapie empirique. Si ce schéma ne peut être mis en œuvre, une thérapie séquentielle ou une quadrothérapie sans préparation de bismuth est recommandée (1a, A).
Régions à haute résistance à la clarithromycine, traitement de deuxième à troisième intention
- 1) Dans les régions à forte résistance à la clarithromycine, après l'échec de la quadrothérapie avec le bismuth, il est recommandé de prescrire une trithérapie avec la lévofloxacine (5ème).
2) Le niveau croissant de résistance à la lévofloxacine doit être pris en compte (2b, B).
- Après un traitement de deuxième intention inefficace, le traitement doit être basé sur des tests de sensibilité aux antibiotiques, si possible (4, A).
Avec de la pénicilline
- Chez les patients allergiques à la pénicilline dans les régions de faible résistance à la clarithromycine, l'association IPP + clarithromycine + métronidazole peut être prescrite en première intention.
Dans les régions à forte résistance à la clarithromycine, la quadrothérapie au bismuth est préférée (2c, B).
CONTRÔLE DE LA THÉRAPIE
- Le test respiratoire à l'uréase et le test monoclonal validé en laboratoire pour les antigènes d'Helicobacter pylori dans les selles sont recommandés comme tests non invasifs pour évaluer le succès du traitement d'éradication. La sérologie n'est pas utilisée (1a, A).
- Pour déterminer avec succès l'éradication de H. pylori, l'intervalle après la fin du traitement doit être d'au moins 4 semaines (2b, B).
- 1) Dans l'ulcère duodénal non compliqué après un traitement par Helicobacter pylori, la poursuite du traitement par IPP n'est pas recommandée (1a, A).
2) En cas d'ulcère gastrique et d'ulcère duodénal compliqué, il est recommandé de poursuivre l'IPP (1b, A).
- Le traitement d'éradication des hémorragies ulcéreuses doit être instauré dès la reprise de l'alimentation par la bouche (1b, A).
PRÉVENTION DU CANCER ET AUTRES COMPLICATIONS
- L'infection à Helicobacter pylori est le facteur de risque le plus persistant de cancer de l'estomac. L'élimination d'Helicobacter pylori est la stratégie la plus prometteuse pour réduire l'incidence du cancer gastrique (1a, A).
- Il existe des preuves solides que l'infection à Helicobacter pylori a un effet mutagène direct dans les modèles animaux et les lignées cellulaires (C).
- Le risque de développer un cancer de l'estomac est influencé par des facteurs virulents bactériens, mais il n'y a pas de marqueurs spécifiques de virulence bactérienne qui peuvent être recommandés pour la pratique clinique (1a, A).
- Le risque de développer un cancer gastrique est influencé par des facteurs génétiques de l'hôte, mais il n'existe actuellement aucun marqueur spécifique pour les tests génétiques qui puisse être recommandé pour la pratique clinique (1b, A).
- L'influence des facteurs environnementaux est inférieure à celle de l'infection à Helicobacter pylori sur le risque de cancer de l'estomac (1a, A).
- Les changements histopathologiques au niveau morphologique indiquent que:
1) le cancer de l'estomac se développe rarement en l'absence de gastrite chronique;
2) la prévalence et la gravité de la gastrite, associées à l'atrophie, sont associées au développement d'un cancer (2b, A).
- Les mécanismes au niveau fonctionnel indiquent que:
1) la gastrite atrophique du corps de l'estomac provoque une hypochlorhydrie;
2) l'hypochlorhydrie favorise la croissance d'organismes non Helicobacter pylori capables de produire des métabolites à potentiel cancérigène (2c, A).
- L'éradication d'Helicobacter pylori élimine la réponse inflammatoire et ralentit et peut arrêter la progression de l'atrophie. Dans certains cas, l'atrophie peut être réduite (1a, A).
- Il existe des preuves solides que l'éradication d'Helicobacter pylori réduit le risque de cancer gastrique (1c, A).
- Le risque de cancer de l'estomac peut être réduit plus efficacement avec un traitement d'éradication avant que les conditions précancéreuses ne se développent (1a, A).
- L'éradication d'Helicobacter pylori pour la prévention du cancer gastrique est économiquement justifiée dans certains groupes à haut risque (3, B).
- L'éradication d'Helicobacter pylori apporte des avantages cliniques et économiques supplémentaires en plus de la prévention du cancer gastrique (1a-4 pour diverses maladies).
- La stratégie de dépistage de Helicobacter pylori doit être utilisée dans les groupes à risque significatif de cancer gastrique (2c, A).
- Les tests sérologiques validés pour Helicobacter pylori et les marqueurs de l'atrophie (par exemple, les pepsinogènes) sont les meilleurs tests disponibles pour identifier les personnes à haut risque de cancer gastrique (1a, B).
- La stratification du risque des patients atteints de conditions précancéreuses gastriques est utile et peut être basée sur la gravité et l'étendue de la blessure (2b, B).
- L'éradication d'Helicobacter pylori pour la prévention du cancer de l'estomac peut être utilisée dans les cas suivants:
- parents au premier degré de membres de la famille atteints d'un cancer de l'estomac;
- les patients ayant déjà eu un cancer gastrique ayant subi un traitement endoscopique ou sous-total;
- patients atteints de pangastrite sévère, gastrite principalement du corps de l'estomac, atrophie sévère;
- les patients souffrant de gastrite chronique et de faible acidité depuis plus d'un an;
- les patients présentant des facteurs de risque environnementaux sévères de cancer de l'estomac (tabagisme excessif, exposition élevée à la poussière, au charbon, au quartz, au ciment et / ou travail dans une carrière);
- Patient positif à Helicobacter pylori avec peur du cancer de l'estomac (1a-4).
- L'éradication d'Helicobacter pylori pour la prévention du cancer gastrique doit être réalisée dans les populations à haut risque (1c, A).
- Les facteurs à considérer lors de l'élaboration de stratégies de prévention devraient inclure:
- l'incidence du cancer gastrique dans une population donnée;
- la probabilité d'un changement de la fréquence du cancer si l'intervention n'est pas réalisée;
- la disponibilité des conditions dans les soins de santé primaires et autres logistiques;
- la probabilité d'adhésion à une population donnée;
- disponibilité des ressources;
- possibilité de tests et de traitements répétés si l'éradication est inefficace (A).
- L'association d'antibiotiques est choisie en fonction des caractéristiques locales de résistance (2b, B).
- La vaccination peut être le meilleur choix pour éliminer l'infection à Helicobacter pylori dans une population. Des efforts sérieux sont nécessaires pour mettre au point un vaccin (4, A).
21: (a) Les conditions précancéreuses à haut risque nécessitent une surveillance endoscopique.
(b) Des études prospectives sont nécessaires pour évaluer l'intervalle de contrôle optimal (2c, A).
L'article a été préparé et édité par: chirurgienLe 3 mars 2016, dans le cadre de la 42e session scientifique de l'Institut central de recherche scientifique en géologie et recherche «Principes de la médecine factuelle en pratique clinique», la Table ronde «Recommandations d'experts sur le diagnostic et le traitement des maladies associées à Helicobacter pylori et la pratique clinique réelle: est-ce grand?
Il s'agit de l'une des premières, sinon de la première, apparition publique en Russie avec des informations sur la conférence de conciliation sur le diagnostic et le traitement de l'infection à Helicobacter pylori - Maastricht V, tenue en octobre 2015 à Florence (Italie). Les documents de la conférence n'ont pas encore été publiés, donc toute information sur les décisions prises est extrêmement intéressante.
La précédente conférence de consensus «Diagnostic et traitement de l'infection à Helicobacter pylori: Maastricht IV» s'est également tenue à Florence en novembre 2010, et le texte final de l'accord n'a été publié qu'en mai 2012.
Marcis Leja a participé en tant qu'expert à ces deux conférences.
Le rapport a été rédigé en russe. Le texte des diapositives est présenté ci-dessous dans des cadres.
Comme l'a noté Marcis Leja, un certain nombre de dispositions de Maastricht V font écho au consensus mondial de Kyoto sur la gastrite associée à Helicobacter pylori.
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Stratification des risques - Consensus de Kyoto:
Sugano et coll. Intestin. 2015 |
Marcis Leja a déclaré qu'une nouvelle association européenne a été créée Action commune de lutte contre le cancer (CanCon) - Action collaborative pour la lutte contre le cancer, www .cancercontrol.eu.
Les organisations russes n'ont pas encore adhéré à cette association.
Le 28 mai 2015, Riga a accueilli CanCon - réunion du groupe de travail sur le dépistage du cancer gastrique. De Russie, D.S. Bordin. Les possibilités de surveillance du cancer gastrique et les risques associés à l'éradication massive de H. pylori ont été discutés.
Marcis Leja a noté que selon les résultats de la réunion de Riga, il a été décidé de ne pas effectuer de surveillance de masse du cancer de l'estomac et d'éradication massive de H. pylori en Lettonie. Cette décision n'est pas conforme aux recommandations européennes, mais la Lettonie n'est pas encore prête à suivre ces recommandations.
Participants à la conciliationconférences sur le diagnostic et le traitement de l'infection à Helicobacter pylori - "Maastricht V "(Florence, 2015)
Seulement 30 ans se sont écoulés depuis la découverte d'Helicobacter pylori en 1982, mais au cours de ces trois décennies, les approches du diagnostic, du traitement et de la prévention d'un certain nombre de maladies du tractus gastro-intestinal ont été fondamentalement révisées. Il convient de noter que l'étude de l'utilisation d'antibiotiques et de chimiothérapies pour l'éradication de H. pylori en termes de dynamique et de drame de son développement est de loin supérieure aux autres domaines d'application de la thérapie antimicrobienne. Cela est principalement dû au fait qu'au début du développement du concept d'éradication de H. pylori, il était clair qu'un traitement antimicrobien relativement simple et court pouvait empêcher le développement d'un certain nombre de maladies gastro-intestinales graves. Au cours des décennies suivantes, au cours des années 80-90, l'arsenal de médicaments antimicrobiens utilisés pour l'éradication a été reconstitué avec de nouveaux médicaments, et la principale direction de la recherche a été le développement et la comparaison de l'efficacité de diverses combinaisons et schémas posologiques d'antibiotiques dans les schémas d'éradication.
Cependant, le début du nouveau siècle a été marqué par l'émergence d'un problème qui a longtemps été identifié dans le traitement d'autres infections - le problème du développement de la résistance de H. pylori aux médicaments antimicrobiens. Les premières études décrivant la présence de la résistance de H. pylori au métronidazole ont déjà été publiées à la fin des années 1980, mais elles n'ont pas attiré l'attention des cliniciens en raison de leur faible effet sur les résultats du traitement. Les premiers cas isolés de résistance aux macrolides ont été enregistrés au début des années 90 du XXe siècle et ont souvent été accompagnés d'une inefficacité clinique du traitement d'éradication. En règle générale, il s'agissait de cas de résistance secondaire à H. pylori pendant le traitement à l'azithromycine. Cependant, à la fin des années 90, un problème a été clairement identifié qui a radicalement changé les approches du choix des schémas d'éradication - le développement d'une résistance à l'un des principaux médicaments inclus dans les schémas d'éradication - la clarithromycine.
Actuellement, le niveau de résistance de la population (la fréquence d'isolement des souches résistantes dans la population) est l'un des critères déterminants pour le choix d'un schéma d'éradication particulier et constitue la base des recommandations de Maastricht de la 4e révision, publiées dans ce numéro du Bulletin.
L'utilisation active des données sur la résistance aux antibiotiques pour prédire l'efficacité de l'antibiothérapie et optimiser les schémas thérapeutiques n'est possible que si des données suffisantes ont été accumulées sur la corrélation entre le niveau de résistance aux antibiotiques de la population et une diminution de l'efficacité du traitement. Dans le domaine de la thérapie anti-helicobacter, une telle corrélation a été bien étudiée, à la fois dans l'analyse de la résistance individuelle de H.pylori (la valeur de la CMI de H.pylori chez des patients individuels) et dans l'analyse de la résistance de la population - le niveau de prévalence des souches résistantes de H. pylori dans la population. C'est évidemment pour cette raison qu'une partie importante des déclarations concernant le choix des schémas d'éradication spécifiques dans le manuel de Maastricht IV, d'une manière ou d'une autre, est basée ou prend en compte des données sur la résistance de H.pylori aux antibiotiques (affirmations 8, 14, 15, 16, 17, 18).
Il faut tenir compte du fait que l'effet de la résistance à H. pylori sur l'efficacité des médicaments antimicrobiens de différents groupes utilisés dans les schémas d'éradication se manifeste à des degrés divers (tableau 1).
Languette. 1. Importance clinique de la résistance aux antibiotiques de H. pylori pour divers médicaments utilisés dans les schémas d'éradication
La plus grande quantité de données sur l'effet sur l'efficacité du traitement a été accumulée en ce qui concerne la résistance de H. pylori aux macrolides, principalement à la clarithromycine. Les résultats de la recherche montrent qu'avec une augmentation de la CMI de la clarithromycine pour H. pylori supérieure à 0,5 mg / L, et en particulier\u003e 2-4 mg / L, il y a une forte diminution de la fréquence d'éradication (Fig. 1).
Figure: 1. Diminution de la fréquence d'éradication pendant l'éradication selon le schéma à trois composants en cas d'augmentation de la CMI de H. pylori. Selon diverses études
Une tendance similaire a été trouvée pour les fluoroquinlones. Il a été montré qu'avec une augmentation de la CMI de la lévofloxacine à H.pylori de 1 mg / ml, la fréquence d'éradication diminue de 84,1 à 50%, et lorsque la CMI passe de 8 mg / ml, la fréquence d'éradication diminue de 82,3 à 0% ...
La situation est quelque peu différente avec la résistance de H. pylori au métronidazole. Malgré la distribution assez large des souches résistantes dans la population, la résistance de H. pylori au métronidazole n'a pas un effet aussi dramatique sur la fréquence d'éradication, comme dans le cas des macrolides et des fluoroquinolones. La fréquence d'éradication dans les schémas de traitement à 3 composants de l'infection causée par des souches résistantes au métronidazole est réduite de pas plus de 25%. De plus, l'utilisation de doses élevées et l'allongement de la durée du traitement par le métronidazole permettent de maintenir un niveau acceptable d'efficacité clinique.
Au cours de la dernière décennie, un pas en avant significatif a été fait dans la thérapie antimicrobienne de l'infection à H. pylori, associée à l'introduction active de méthodes de diagnostic moléculaire (PCR, PCR en temps réel, séquençage, hybridation d'ADN, etc.). Ces méthodes permettent d'identifier rapidement, en quelques heures, les déterminants de la résistance aux antibiotiques et d'ajuster le traitement. L'utilisation du génotypage permet de passer réellement à «l'étalon-or» de la thérapie antimicrobienne - le choix d'un schéma thérapeutique basé sur le profil de résistance aux pathogènes. Il a été établi que déjà maintenant la sensibilité des méthodes génotypiques pour prédire l'efficacité de l'éradication est d'environ 90% pour la lévofloxacine et 60-70% pour la clarithromycine, et la spécificité pour les deux classes d'antibiotiques dépasse 97%. Pour la détermination génotypique de la résistance à la clarithromycine, la détection des mutations A21420 ou A21430 dans la sous-unité 23s du ribosome H. pylori est le plus souvent utilisée, en particulier, par la méthode de PCR en temps réel TaqMan. Lors de l'isolement de souches dans lesquelles la substitution A21420 est présente, la CMI de H.pylori augmente à 32-256 mg / L, et l'efficacité du schéma d'éradication à trois composants diminue à 57,1%, lorsque la substitution A21430 est détectée, la CMI passe à 4-128 mg / L, et l'efficacité d'éradication est réduite à 30,7%.
Ainsi, les données sur la résistance phénotypique et (ou) génotypique de H. pylori sont l'outil le plus important pour prédire l'efficacité du traitement anti-Helicobacter pylori et choisir un schéma d'éradication. La directive en cours de discussion souligne que la principale raison de la diminution de l'efficacité des schémas d'éradication est l'augmentation de la résistance à la clarithromycine et qu'il n'est donc pas justifié de prescrire un schéma à trois voies, y compris la clarithromycine, dans les régions où le niveau de résistance dépasse 15 à 20% (Énoncé 7, partie 2). cependant, dans les régions où le niveau de résistance à la clarithromycine est faible, le schéma thérapeutique à la clarithromycine est le traitement empirique de première intention recommandé (énoncé 8, partie 2).
À cet égard, les données obtenues dans les études épidémiologiques sur le suivi de la résistance à H. pylori sont d'une grande importance pour le choix du schéma d'éradication optimal. Parmi les grandes études multicentriques, principalement en raison de leur situation géographique, la III étude multicentrique européenne sur la résistance aux antibiotiques de H. pylori, menée en 2008-2009, est d'un grand intérêt. ... L'étude a inclus 2204 souches de 32 centres européens dans 18 pays de l'UE (1 centre pour 10 millions d'habitants), 50 à 100 souches de H. pylori ont été présentées dans chaque centre. La détermination de la sensibilité à la clarithromycine, à l'amoxicilline, à la lévofloxacine, au métronidazole, à la tétracycline, à la rifabutine a été réalisée par la méthode des tests E (Fig.2).
Figure: 2. Fréquence d'isolement des souches résistantes de H. pylori. en Europe 2008-2009
Comme on peut le voir sur la figure, le niveau de résistance de H. pylori à l'amoxicilline, à la tétracycline et à la rifabutine était prévisible faible - environ 1%; le niveau de résistance au métronidazole était également probablement élevé - 34,9%. Les données sur la résistance de H. pylori à la clarithromycine, qui étaient en moyenne de 17,5% en Europe, sont d'un intérêt clinique majeur. La résistance de H. pylori à la lévofloxacine était également assez élevée - 14,1%. Fait intéressant, l'étude a confirmé la présence de différences régionales significatives dans la géographie de la résistance à H. pylori, qui ont également été déterminées dans des études antérieures, à savoir un niveau de résistance plus faible dans les pays du nord (Norvège, Danemark, Allemagne, etc.) par rapport à «l'est» ( République tchèque, Hongrie, etc.) et «sud» (Italie, Portugal, Grèce, etc.), pour la clarithromycine et la lévofloxacine: 8%, 20,9%, 24,3% et 6,4%, 12,3%, 14,2%, respectivement (Fig.3).
Figure: 3. Fréquence d'isolement des souches résistantes de H. pylori dans différentes régions de l'UE
De toute évidence, lors de l'interprétation des données obtenues en Europe, en relation avec la Fédération de Russie, il est justifié d'utiliser la partie de celles-ci qui décrit la stabilité dans les régions du centre et de l'est de l'UE. Cependant, il est plus raisonnable d'utiliser les données obtenues directement dans les études nationales. À l'heure actuelle, la prévalence des souches résistantes à la clarithromycine est du plus grand intérêt pratique (tableau 2).
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Languette. 2. La fréquence d'isolement des souches de H. pylori résistantes à la clarithromycine dans la Fédération de Russie selon différents auteurs
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Il ne fait aucun doute que le nombre et le volume d’études réalisées en Fédération de Russie sur la sensibilité de H. pylori aux médicaments antimicrobiens sont encore insuffisants et ne reflètent probablement pas pleinement le tableau existant. Dans le même temps, l'analyse des données collectées nous permet de tirer deux conclusions - 1) La résistance de H. pylori à la clarithromycine en Fédération de Russie, comme dans la plupart des pays du monde, est en augmentation depuis les années 90 du siècle dernier;
2) le niveau de résistance de H. pylori à la clarithromycine dans la Fédération de Russie est élevé et s'élève à 25-35%. Ce niveau de résilience est cohérent avec les données de l'étude européenne mentionnée ci-dessus pour les pays de l'est de l'UE.
Dans le cadre de la discussion des lignes directrices de Maastricht IV, il est intéressant d'analyser les causes potentielles de l'augmentation de la résistance de la population de H. pylori à la clarithromycine. Dans une étude récemment publiée par F. Megraud et al. Pour la première fois, on a tenté de répondre à cette question en utilisant deux approches épidémiologiques - en comparant les données sur la résistance de la population de H. pylori dans différents pays de l'UE et les données sur la consommation de médicaments antimicrobiens. Fait intéressant, aucune corrélation n'a été trouvée entre la consommation de macrolides à demi-vie courte (érythromycine) et moyenne (clarithromycine) et une augmentation de la résistance à H. pylori. Dans le même temps, une corrélation significative a été établie entre une augmentation de la fréquence des souches résistantes aux macrolides et la consommation de macrolides à longue demi-vie (azithromycine).
Ainsi, l'induction de la résistance à la clarithromycine se produit indirectement par une augmentation de la consommation d'azithromycine, probablement dans une plus grande mesure en raison des prescriptions pour les infections respiratoires. Dans tous les cas, la part de la consommation d'antibiotiques pour les infections respiratoires dans l'UE est de 54,6%, tandis que pour les infections gastro-intestinales - seulement 0,9% de la quantité totale d'antibiotiques consommée. Il convient de souligner que la situation en Fédération de Russie est largement similaire à celle de l'UE et que le taux de croissance de la consommation de macrolides à longue demi-vie en Fédération de Russie est encore plus élevé que dans la plupart des pays de l'UE (Fig.4).
Figure: 4. Dynamique de croissance de la consommation de macrolides dans la Fédération de Russie. DDD (Dose quotidienne définie) pour 1000 habitants par jour. Macrolides avec longue t1 / 2 - azithromycine, moyenne t1 / 2 - roxithromycine, josamycine, clarithromycine, avec une courte
Les exigences relatives aux médicaments antimicrobiens utilisés dans l'éradication de H. pylori ne se limitent pas à la présence d'une activité élevée contre H. pylori in vitro. Tout aussi importants sont la capacité de créer des concentrations suffisamment élevées (supérieures à la CMI pour H. pylori) dans la muqueuse gastrique, la présence d'une forme orale, un profil de sécurité élevé, une faible fréquence d'administration et un prix acceptable.
Lors du choix de certains médicaments à inclure dans les schémas d'éradication, les paramètres pharmacocinétiques des médicaments antimicrobiens sont souvent pris en compte, mais en même temps, on peut souvent penser que pour l'éradication de H.pylori, un antibiotique ne doit pas créer de concentrations systémiques élevées - en raison de la localisation bactéries dans la muqueuse de l'estomac. Il s'agit d'une position fondamentalement incorrecte basée sur une compréhension insuffisante de la pharmacocinétique des médicaments antimicrobiens. Lorsqu'ils sont pris par voie orale, les médicaments antimicrobiens restent dans la lumière de l'estomac pendant au plus 1 à 1,5 heure, après quoi ils sont absorbés dans le duodénum. À leur tour, les concentrations d'antibiotiques systémiques au-dessus de la CMI de H. pylori sont maintenues, en règle générale, pendant toute la période entre les doses du médicament. L'accumulation de médicaments antimicrobiens dans la muqueuse gastrique se produit pendant la phase de distribution à partir de la circulation systémique. À cet égard, la concentration du médicament antimicrobien dans la muqueuse gastrique est directement proportionnelle à la concentration dans le sérum sanguin, qui, à son tour, dépend de la biodisponibilité du médicament. Ainsi, dans les schémas d'éradication, les médicaments qui ont une biodisponibilité plus élevée ont un avantage, par exemple, l'amoxicilline est utilisée pour l'éradication, et non l'ampicilline, qui a une activité similaire, mais est moins bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. La seule exception qui confirme la règle est les préparations de bismuth, qui réalisent leur potentiel anti-Helicobacter comme les antiseptiques - par contact direct avec des bactéries, créant des concentrations locales très élevées et le développement rapide d'un effet bactéricide.
Avec les particularités de la pharmacocinétique des antibiotiques, un autre point important est associé à la conduite d'un traitement anti-Helicobacter pylori - l'utilisation obligatoire de médicaments antisécrétoires. Leur utilisation peut améliorer considérablement l'accumulation d'antibiotiques dans la muqueuse gastrique et augmenter la stabilité des médicaments. On sait que certains médicaments, tels que la clarithromycine, pénètrent plus mal dans la muqueuse gastrique avec une augmentation de l'acidité.
Dans un certain nombre d'antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones) en milieu acide, l'activité contre H. pylori diminue (tableau 3).
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Languette. 3. Changement d'IPC 90 divers antimicrobiens contre des souches sauvages de H.pylori à différentes valeurs de pH
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Certains antibiotiques, en particulier la clarithromycine, présentent une stabilité plus faible à de faibles valeurs de pH. Il existe des preuves directes et indirectes, discutées en détail dans les lignes directrices actualisées de Maastricht IV, que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) à haute dose augmentent le taux de réussite de l'infection à H. pylori. Ainsi, les données ci-dessus expliquent la justification de l'utilisation de doses élevées d'IPP deux fois par jour dans les lignes directrices (énoncé 9, partie 2).
L'activité naturelle in vitro contre H.pylori est possédée par un nombre important de médicaments antimicrobiens - de nombreux bêta-lactamines, macrolides, tétracyclines, aminosides, fénicols, fosfomycine, rifamycines, fluoroquinolones, nitroimidazoles, nitrofuranes, préparations de bismuth. Cependant, tous les médicaments et classes d'antibiotiques énumérés n'ont pas trouvé d'application dans les schémas d'éradication de H. pylori. Cela est dû aux particularités de la pharmacocinétique, au profil de sécurité des médicaments antimicrobiens et à d'autres raisons.
Parmi les antibiotiques bêta-lactamines, le seul médicament qui répond pleinement aux exigences établies est l'amoxicilline. Cet antibiotique possède un certain nombre de propriétés uniques qui en font un médicament de première intention dans les schémas d'éradication. Tout d'abord, il s'agit d'une activité élevée contre H. pylori, qui est réalisée en raison de la liaison aux protéines de liaison à la pénicilline (PSP) et de la perturbation de la synthèse de la paroi microbienne. Une caractéristique extrêmement importante de l'amoxicilline est l'absence de résistance cliniquement significative à cet antibiotique chez H. pylori. Sur l'ensemble de la période d'observation, des rapports isolés sur l'isolement de souches résistantes ont été publiés et leur prévalence dans la population ne dépasse pas 1%. Un mécanisme de résistance plus fréquent est la modification de la cible -PSB, par exemple, due à la mutation Ser-414-AKO; les souches produisant des bêta-lactamases de la famille TEM-1 sont moins fréquentes.
Le métronidazole, un représentant de la classe des nitroimidazoles, est l'un des premiers agents chimiothérapeutiques utilisés pour éradiquer H. pylori. Le mécanisme de l'action antibactérienne du métronidazole n'est pas entièrement élucidé. Il a été démontré qu'il endommageait l'ADN bactérien. La résistance est réalisée par mutation du gène hexA, qui code la synthèse de la nitroreductase indépendante de l'oxygène, qui est responsable de l'activation des nitroimidazoles à l'intérieur de la cellule bactérienne. Moins souvent, une résistance se développe en raison de mutations dans les gènes de frA flavin réductase et du fonctionnement de l'efflux de To1C. Fait intéressant, la résistance de H. pylori au métronidazole n'a pas le même effet prononcé sur les résultats du traitement que la résistance aux macrolides ou aux fluoroquinolones. Une augmentation de la dose de métronidazole, une augmentation de la durée du traitement et une association avec des préparations de bismuth permettent de vaincre la résistance de H. pylori à ce médicament.
La tétracycline supprime la synthèse des protéines en se liant à la sous-unité s30 de l'ARN et a un effet bactériostatique sur H. pylori. Malgré le fait que la doxycycline est un antibiotique plus récent et plus avancé à bien des égards, l'efficacité clinique de la tétracycline dans les schémas d'éradication est beaucoup plus élevée. Le remplacement de la tétracycline par la doxycycline a entraîné une diminution de l'efficacité. La fréquence d'isolement des souches résistantes à la tétracycline est faible et s'élève à
Dans le groupe des macrolides, la clarithromycine est le médicament anti-helicobacter de base. Peu d'expérience a été accumulée dans l'utilisation de l'azithromycine, mais son efficacité est nettement inférieure à celle de la clarithromycine. En relation avec la croissance de la résistance de H. pylori à la clarithromycine et une diminution correspondante du taux d'éradication réussie, des tentatives sont faites pour utiliser d'autres membres de la classe des macrolides dans les schémas thérapeutiques de l'infection à H. pylori. Ainsi, dans l'étude de Liu (2000), deux schémas d'éradication ont été comparés: le premier, qui comprenait le dicitrate tripotassique de bismuth, la furazolidone, la josamycine et la famotidine, et le second, le dicitrate de bismuth tripotassium, la clarithromycine et la furazolidone. La fréquence d'éradication était légèrement plus élevée dans le groupe josamycine par rapport au groupe clarithromycine - 95% et 88%, mais les différences n'étaient pas significatives.
Ces dernières années, les fluoroquinolones ont attiré l'attention des scientifiques et des médecins praticiens en tant que médicaments ayant une activité anti-Helicobacter. La pharmacodynamique des fluoroquinolones est due à la liaison des médicaments à l'ADN gyrase de H. pylori, ce qui entraîne une perturbation du processus de transitions topologiques dans la molécule d'ADN bactérien. Toutes les fluoroquinolones sont dans une certaine mesure actives contre H. pylori, mais les médicaments de nouvelle génération sont plus actifs. L'activité des fluoroquinolones in vitro contre H. pylori se répartit comme suit: sitafloxacine\u003e garnofloxacine\u003e lévofloxacine ~ moxifloxacine ~ ciprofloxacine. Il est à noter que la signification clinique des différentes activités in vitro des fluoroquinolones contre H. pylori n'a pas été établie. Dans le même temps, avec le développement de la résistance de H. pylori à l'une des fluoroquinolones, une résistance croisée à d'autres médicaments de ce groupe est notée. De plus, les fluoroquinolones se caractérisent par le développement rapide d'une résistance aux antibiotiques pendant le traitement et par la propagation de la résistance dans la population. Dans les schémas d'éradication, les schémas les plus étudiés sont ceux contenant de la lévofloxacine. Dans les instructions pour l'utilisation des fluoroquinolones en Fédération de Russie, il n'y a actuellement aucune indication pour «l'éradication de H. pylori».
Les nitrofuranes ont une utilisation limitée dans les schémas d'éradication de H. pylori. Le médicament le plus étudié est la furazolidone. L'efficacité du traitement par Helicobacter pylori lorsque ce médicament est inclus dans les schémas d'éradication est de 78 à 81%. Dans la Fédération de Russie, dans les instructions officielles relatives à la furazolidone, il n'y a aucune indication pour "l'éradication de H. pylori", cependant, une expérience a été acquise dans l'utilisation d'un autre médicament du groupe des nitrofuranes - le nifuratel. Le mécanisme d'action des nitrofuranes est associé à une respiration cellulaire altérée des bactéries, au cycle de Krebs, à l'inhibition de certaines enzymes bactériennes (pyruvate-flavodoxine-oxydoréductase,
1-oxoglutarate réductase). La caractéristique pharmacodynamique des nitrofuranes est un faible potentiel d'induction de résistance.
Les préparations de bismuth, en raison des particularités de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique, occupent une place particulière dans les schémas thérapeutiques anti-Helicobacter pylori. Les préparations de bismuth sont utilisées en médecine depuis plus de 300 ans,
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Languette. 4. Comparaison des caractéristiques de l’action des antibiotiques et antiseptiques systémiques sur les cellules bactériennes |
la première expérience de leur utilisation pour la dyspepsie a été obtenue en 1786. Les caractéristiques des préparations de bismuth comprennent: 1) un mécanisme d'action à plusieurs composants contre H. pylori; 2) pratiquement absence de résistance à H. pylori; 3) la présence d '"effets non antibiotiques" qui ont un effet potentialisateur dans les maladies de l'estomac - enveloppant, cytoprotecteur, anti-inflammatoire;
1) la capacité de potentialiser l'action d'autres médicaments antimicrobiens.
L'effet antibactérien des préparations de bismuth, contrairement aux antibiotiques, est réalisé en raison de l'action locale «de type antiseptique». Lorsque les préparations de bismuth entrent en contact avec H.pylori, la synthèse d'ATP, les protéines de la paroi bactérienne est supprimée, l'adhésion bactérienne, la synthèse de protéase bactérienne, de phospholipase et d'uréase sont perturbées, le glycocalyx bactérien extracellulaire est endommagé. Des études récentes ont montré que l'un des mécanismes des dommages causés par H. pylori est la modification du métabolisme du fer et du nickel dans une cellule bactérienne.