Транспортні системи лікарських речовин. Механізми всмоктування лікарських речовин Більшість лікарських речовин всмоктується шляхом пасивної дифузії

Механізми всмоктування (механізми транспорту лікарських речовин) представлені на рис. 2.3.

Найчастіший механізм транспорту лікарських речовин – пасивна дифузія через мембрани клітин кишкової стінки (ентероцитів). Швидкість всмоктування в цьому випадку пропорційна градієнту концентрації речовин і суттєво залежить від їхньої розчинності в мембрані (найлегше шляхом пасивної дифузії всмоктуються ліпофільні неполярні речовини ).

Мал. 2.3.

А - Дифузія; В – фільтрація; З - Активний транспорт; D - піноцитоз

Дифузії, зазвичай, піддаються електроліти, що у недисоційованому стані. Розчинність та ступінь іонізації лікарського засобу визначаються pH вмісту шлунка та кишечника. Необхідно наголосити, що лікарські засоби шляхом пасивної дифузії добре всмоктуються і в прямій кишці, що є основою для введення лікарських засобів ректальним шляхом. Види пасивного транспорту представлені на рис. 2.4.

Мал. 2.4.

Вода, електроліти та малі гідрофільні молекули (наприклад, сечовина) транспортуються в кров іншим механізмом – фільтрацією через порив епітелії кишківника. Фільтрація через пори має значення для всмоктування лікарських засобів з молекулярною масою менше 100 Так і здійснюється за концентрацією градієнта.

Використовує спеціалізовані механізми клітинних мембран із витратою енергії для перенесення певних іонів або молекул проти концентрації градієнта. Він характеризується вибірковістю, насиченістю. p align="justify"> При активному транспорті спостерігається конкуренція речовин за загальний транспортний механізм (наприклад, при засвоєнні деяких вітамінів і мінеральних речовин). Ступінь всмоктування залежить від дози препарату, оскільки можливий феномен "насичення білків-переносників". Особливості активного транспорту представлені на рис. 2.5.

Основний механізм всмоктування ксенобіотиків (Синтезованих лікарських речовин) - пасивна дифузія. Для речовин природного походження, таких як амінокислоти, вітаміни, есенціальні мікроелементи та ін, в організмі є спеціалізовані активні транспортні механізми. І тут основний шлях засвоєння – активний транспорт, а пасивна дифузія починає грати роль лише за дуже високих концентраціях.

Лікарські речовини з великими молекулами або комплекси лікарської речовини з великою транспортною молекулою всмоктуються шляхом піноцитоз. При цьому відбувається інвагінація мембрани клітини кишкового епітелію та утворення бульбашки (вакуолі), заповненої захопленою рідиною разом із ліками. Вакуоль мігрує цитоплазмою клітини до протилежної стороні і звільняє вміст у внутрішнє середовище організму. Однак піноцитоз не має суттєвого значення для всмоктування лікарських засобів та використовується лише

у поодиноких випадках (наприклад, при засвоєнні комплексу ціанокобаламіну з білком – внутрішнім фактором Кастла).

Мал. 2.5.

Сучасні технології керованого вивільнення у виробництві лікарських засобів використовують такі технологічні прийоми, як:

використання допоміжних речовин;
гранулювання;
мікрокапсулювання;
застосування спеціального пресування;
покриття оболонками і т.д.

З їх допомогою можна змінювати час розпаду таблетки, швидкість розчинення або виділення лікарської речовини, місце виділення та тривалість знаходження у певній зоні шлунково-кишкового тракту (над вікном всмоктування). І це, своєю чергою, визначає швидкість і повноту всмоктування, динаміку концентрації лікарської речовини у крові, тобто. біодоступність препарату. Для деяких препаратів створюють таблетки з мікрочастинок з адгезивними властивостями, які "приклеюються" до слизової оболонки, або таблетки, що розбухають у шлунку настільки, що вони плавають на поверхні та (або) не можуть пройти через пілоричний сфінктер у кишечник. На швидкість розпаду таблеток у шлунку впливає спосіб їхнього виробництва. Так, звичайні (пресовані) таблетки міцніші за тритураційні (формовані). Швидкість розпаду залежить і від допоміжних речовин, що використовуються для надання необхідних властивостей таблетованої суміші (сипкість, пластичність, пресування, вміст вологи тощо).

Кишковорозчинні таблетки одержують шляхом покриття їх шлунково-резистентною оболонкою або пресуванням гранул або мікрокапсул, попередньо покритих такими оболонками. При необхідності оболонки можуть забезпечувати і тривалішу затримку розчинення, ніж на 1 год, який таблетка проводить у шлунку. Оболонка може бути досить товстою, наприклад, цукровою, яка іноді має більшу масу, ніж ядро таблетки, що містить лікарську речовину. Тонкі плівкові оболонки (менше 10% від маси таблетки) можуть виконуватися з целюлози, поліетиленгліколей, желатину, гуміарабіку тощо. Підбором оболонки та введенням додаткових речовин можна досягти уповільнення наростання концентрації активної речовини в крові, що важливо для зниження ризику розвитку небажаної реакції, та (або) зрушити час досягнення максимуму на кілька годин, якщо потрібно продовжити дію препарату та тим самим скоротити кратність прийому з метою підвищення комплаентності. Таблетки пролонгованої дії (ретард), наприклад, зазвичай одержують пресуванням мікрогранул лікарської речовини в біополімерній оболонці або розподілом у біополімерній матриці. При поступовому (пошаровому) розчиненні основи чи оболонки вивільняються чергові порції лікарської речовини. Сучасні високотехнологічні способи доставки дозволяють досягти поступового рівномірного вивільнення лікарської речовини, наприклад, за рахунок створення осмотичного тиску всередині капсули з діючою речовиною. На цьому принципі створено нові лікарські форми відомих препаратів ніфедипіну (Корінфар Уно), індапаміду (Індапамід ретард-Тева), пірибедилу (Проноран®) тамсулозину (Омнік Окас), гліпізиду (Глібенез ретард), тразодону (Тріттіко). Кероване (контрольоване) вивільнення може досягатися використанням у таблетках мікрокапсул з лікарською речовиною, покритих спеціальним полімером. Після розчинення зовнішнього шару всередину капсули починає надходити рідина і мірою розчинення ядра відбуваються поступове вивільнення і дифузія лікарської речовини через мембрану капсули. Основним фактором, що обмежує виробництво та використання подібних лікарських форм, залишається умова необхідності вивільнення всього чинного початку за час проходження таблеткою основних місць всмоктування лікарських засобів у шлунково-кишковому тракті – 4–5 год.

В останні роки для доставки ліків застосовують системи наночастинок. Наночастинки ліпідів (ліпосоми) мають очевидні переваги у зв'язку з високим ступенем біосумісності та універсальністю. Ці системи дозволяють створювати фармацевтичні препарати місцевого, орального, інгаляційного чи парентерального шляху введення. Перевірена безпека та ефективність ліків на основі ліпосом зробили їх привабливими кандидатами для фармацевтичних препаратів, а також вакцин, діагностичних засобів та нутрицевтики. Ліпосома у клітині показана на рис. 2.6. Ліпосоми схожі на бульбашки, які складаються з багатьох, декількох або лише одного фосфоліпідного бислоя. Полярний характер ядра дозволяє поліпшити доставку молекул полярних лікарських речовин, які необхідно інкапсулювати. Ліки, інкапсульовані в ліпосому, представлені на рис. 2.7. Амфіфільні та ліпофільні молекули розчиняються у фосфоліпідному бішарі відповідно до їх спорідненості до фосфоліпідів. Формування двошарових ніосом можливе за участю неіонних ПАР замість фосфоліпідів.

Мал. 2.6.

Мал. 2.7.

Особливі технологічні проблеми ставлять перед розробниками комбіновані препарати, що містять кілька активних речовин, що вимагають оптимального всмоктування різних умов. Зрозуміло, якщо вимоги до місця та часу засвоєння для компонентів однакові, можна просто таблетувати суміш або за необхідності (наприклад, для обмеження контакту між компонентами при зберіганні) попередньо гранулювати та капсулювати компоненти. Якщо компонентам потрібні різні відділи ШКТ для оптимального всмоктування, таблетки пресують з гранул з різними швидкостями розчинення. У цьому випадку можливе використання технологій багатошарового таблетування або контрольованого вивільнення. Зазвичай до складу комбінованого лікарського засобу не включають компоненти, що негативно впливають на збереження, засвоєння чи фармакологічну дію один одного.

Якщо компоненти комплексного препарату повинні засвоюватися в різний час (але в одному місці шлунково-кишкового тракту), альтернативи роздільному прийому немає.

Сублінгвальне введення використовують для нітрогліцерину, тому що препарат негайно надходить у загальний кровотік, минаючи кишкову стінку та печінку. Однак більшість ліків не можна приймати таким способом, тому що вони менш активні або мають дратівливу дію.

Ректальне введення використовують у тих випадках, коли хворий не може приймати ліки внутрішньо через нудоту, нездатність ковтати або якщо йому не можна їсти (наприклад, після операції). У ректальній свічці ЛЗ змішано з легкоплавкою речовиною, яка розчиняється після введення у пряму кишку. Тонка слизова оболонка прямої кишки добре постачається кров'ю, тому препарат всмоктується швидко, минаючи печінку при першому проходженні.

Ін'єкційний шлях ( парентеральне введення ) включає підшкірний, внутрішньом'язовий та внутрішньовенний способи введення ліків. На противагу пероральному введенню ліків, що вводяться парентерально, потрапляють у кровоносне русло, минаючи кишкову стінку та печінку, тому таке введення супроводжується більш швидкою та відтворюваною реакцією. Парентеральне введення використовують для наступних ситуацій: хворий не може приймати препарати внутрішньо, ЛЗ має потрапити в організм швидко та у певній дозі, а також воно погано чи непередбачено всмоктується.

При підшкірні ін'єкції голку вводять під шкіру, і ЛЗ надходить у капіляри, а потім уноситься кровотоком. Підшкірне введення використовують для багатьох білкових препаратів, наприклад, інсуліну, який при прийомі внутрішньо перетравлюється в ШКТ. Ліки для таких ін'єкцій можуть бути суспензією або відносно нерозчинними комплексами: це необхідно, щоб уповільнити їх надходження в кров (від кількох годин до декількох діб і довше) і зменшити частоту введення.

Якщо треба запровадити великий обсяг ЛЗ, внутрішньом'язові ін'єкції краще підшкірних ін'єкцій. Для таких ін'єкцій використовують довшу голку.

При внутрішньовенних ін'єкціях голку вводять безпосередньо у вену. Це важче виконати технічно в порівнянні з іншими способами введення, особливо у людей із тонкими, рухливими або склерозованими венами. Внутрішньовенний шлях введення одноразово ін'єкційно або безперервно крапельно є найкращим способом доставити ліки за призначенням швидко та точної дози.

Трансдермальне введення використовують для ЛЗ, які можна вводити в організм за допомогою пластиру, що прикладається до шкіри. Такі ліки, іноді змішані з хімічними речовинами, що полегшують проникнення через шкіру, потрапляють у кровотік без ін'єкції повільно та безперервно протягом багатьох годин, днів і тижнів. Однак у деяких людей на шкірі у місці контакту з пластиром з'являється роздратування. Крім того, при такому введенні ліки можуть надходити через шкіру недостатньо швидко. Трансдермально вводять лише препарати, що призначаються у відносно невеликих добових дозах, наприклад нітрогліцерин (від стенокардії), нікотин (для відвикання від куріння) та фентаніл (для полегшення болю).

Деякі ліки, наприклад гази, що застосовуються для загального наркозу, та засоби для лікування бронхіальної астми у вигляді аерозолю, можна вводити в організм інгаляційним шляхом (вдихання). Вони потрапляють у легені та звідти надходять у кровотік. Так приймають відносно небагато препаратів.

Константа швидкості абсорбції (До а) характеризує швидкість надходження з місця введення у кров.

Схема фармакокінетики лікарських засобів представлена на рис. 2.8.

Мал. 2.8. Фармакокінетика лікарських засобів(схема)

Розподіл, метаболізм, виведення лікарських засобів

Розподіл змінюється при підвищенні проникності гематоенцефалічного бар'єру (менінгіт, енцефаліт, ЧМТ, шок, прийом кофеїну, еуфіліну) та зниженні проникності гематоенцефалічного бар'єру (преднізолон, інсулін).

Гідрофільні сполуки гірше проникають через гематоенцефалічний бар'єр (менша частота побічних процесів на ЦНС).

Розподіл змінюється при надмірному накопиченні ліків у тканинах (ліпофільні сполуки) у випадках ожиріння. Об'єм розподілу препарату ( V d) характеризує ступінь його захоплення тканинами із плазми (сироватки) крові. V d ( V d = D/C 0) – умовний об'єм рідини, в якому потрібно розчинити всю дозу препарату, що потрапила в організм ( D ), щоб мв сироватці крові (С0). Розподіл змінюється при гіпопротеїнемії (гепатит, голодування, гломерулонефрит, літній вік), гіперпротеїнемії (хвороба Крона, ревматоїдний артрит), гіпербілірубінемія.

Фази біотрансформації лікарських засобів представлені на рис. 2.9. Метаболізм ліпофільних препаратів змінюється при патології печінки (необхідно знижувати дозу або кратність прийомів), одночасному призначенні декількох лікарських препаратів. Багато вітамінів, зокрема вітамін В6, є кофакторами ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Так, продукти, багаті на вітамін В6, збільшують швидкість розщеплення леводопи. Це знижує концентрацію допаміну у крові. Зменшується вираженість ефектів протипаркінсонічних препаратів. З іншого боку, дефіцит вітаміну В6 може знизити інтенсивність метаболізму таких препаратів, як ізоніазид та ін.

Загальний кліренс препарату (З 1 t) характеризує швидкість очищення організму від лікарського засобу. Виділяють нирковий (Сlr) та позанирковий ( Cl er) кліренси, які відображають виведення лікарської речовини відповідно з сечею та іншими шляхами (насамперед із жовчю). Загальний кліренс є сумою ниркового та позаниркового кліренсу. Період напіввиведення ( T 1/2) – час, необхідний зменшення вдвічі концентрації препарату у крові, залежить від константи швидкості елімінації ( T 1/2 = 0,693/K el) . Константи швидкості елімінації (До еl) та екскреції (До ел) характеризують відповідно швидкість зникнення препарату з організму шляхом біотрансформації та виведення, швидкість виведення із сечею, калом, слиною та ін. Елімінація гідрофобних препаратів змінюється при патології печінки (необхідно знижувати дозу препаратів або кратність прийомів), серцеву недостатність.

Елімінація препаратів змінюється при одночасному призначенні лікарських препаратів, що гальмують активність мікросомальних ферментів печінки (циметидин). Реабсорбція та секреція електролітів та неелектролітів у нефроні представлені на рис. 2.10.

Кузнєцова Н. В.Клінічна фармакологія М., 2013.
Катцунг Б. Г.Базисна та клінічна фармакологія. М: Біном, 1998.

Подробиці

Загальна фармакологія Фармакокінетика

Фармакокінетика- Розділ фармакології, присвячений вивченню кінетичних закономірностей розподілу лікарських речовин. Вивчає вивільнення лікарських речовин, всмоктування, розподіл, депонування, перетворення та виділення лікарських речовин.

Шляхи введення лікарських засобів

Від шляху введення залежить швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість. В окремих випадках шлях запровадження визначає характер дії речовин.

Розрізняють:

1) ентеральні шляхи введення (через травний тракт)

При цих шляхах введення речовини добре всмоктуються переважно шляхом пасивної дифузії через мембрану. Тому добре всмоктуються ліпофільні неполярні сполуки і погано гідрофільні полярні.

Під мову (сублінгвально)

Всмоктування відбувається дуже швидко, речовини потрапляють у кров, минаючи печінку. Однак, поверхня, що всмоктує, невелика, і таким шляхом можна вводити тільки високоактивні речовини, що призначаються в малих дозах.

Приклад: таблетки нітрогліцерину, що містять 0,0005 г нітрогліцерину. Дія настає через 1-2 хв.

Через рот (per os)

Лікарські речовини просто ковтають. Всмоктування відбувається частково зі шлунка, але здебільшого – з тонкого кишечника (цьому сприяють значна всмоктувальна поверхня кишечника та її інтенсивне кровопостачання). Основним механізмом всмоктування у кишечнику є пасивна дифузія. Всмоктування тонкої кишки відбувається відносно повільно. Воно залежить від моторики кишечника, рН середовища, кількості та якості вмісту кишечника.

З тонкого кишечника речовина через систему ворітної вени печінки потрапляє до печінки і тільки потім – до загального кровообігу.

Абсорбція речовин регулюється також спеціальним мембранним транспортером – Р-глікопротеїном. Він сприяє виведенню речовин у просвіт кишечника та перешкоджає їх абсорбції. Відомі інгібітори цієї речовини – циклоспорин А, хінідин, верапаміл, ітракназол тощо.

Слід пам'ятати, що деякі лікарські речовини недоцільно призначати внутрішньо, оскільки вони руйнуються в шлунково-кишковому тракті під дією шлункового соку та ферментів. У такому випадку (або якщо препарат має подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка), його призначають у капсулах або драже, які розчиняються тільки в тонкому кишечнику.

Ректально (per rectum)

Значна частина речовини (близько 50%) надходить у кровотік, минаючи печінку. Крім того, при цьому шляхи введення речовина не піддається впливу ферментів ШКТ. Всмоктування відбувається шляхом простої дифузії. Ректально речовини призначають як супозиторіїв чи клізм.

Лікарські речовини, що мають структуру білків, жирів та полісахаридів, у товстій кишці не всмоктуються.

Також застосовують подібний шлях запровадження і місцевого впливу.

2) парентеральні шляхи введення

Введення речовин, минаючи травний тракт.

Підшкірний

Речовини можуть всмоктуватись шляхом пасивної дифузії та фільтрації через міжклітинні проміжки. Таким орбазом, під шкіру можна вводити і неполярні ліпофільні, і гідрофільні полярні речовини.

Зазвичай підшкірно розчини вводять лікарських речовин. Іноді – масляні розчини чи суспензії.

Внутрішньом'язове

Речовини всмоктуються так само, як і при підшкірному введенні, але швидше, оскільки васкуляризація скелетних м'язів більш виражена в порівнянні з підшкірно-жировою клітковиною.

У м'язи не можна вводити гіпертонічні розчини, які подразнюють речовини.

У той же час в м'язи вводять масляні розчини, суспензії, для того, щоб створити депо препарату, при якому лікарська речовина може довго всмоктуватися в кров.

внутрішньовенно

Лікарська речовина відразу потрапляє у кров, тому її дія розвивається дуже швидко – за 1-2 хвилини. Щоб не створювати занадто високу концентрацію речовини в крові, її зазвичай розводять в 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводять повільно, протягом декількох хвилин.

У вену не можна вводити масляні розчини, зважи через небезпеку закупорки судин!

Внутрішньоартеріально

Дозволяє створити в ділянці, що кровопостачається даною артерією, високу концентрацію речовини. Таким шляхом іноді вводять протипухлинні препарати. Для зменшення загальнотоксичної дії може бути штучно утруднений відтік крові шляхом накладання джгута.

Інтрастернальний

Зазвичай використовують за технічної неможливості внутрішньовенного введення. Ліки вводять у губчасту речовину грудини. Метод використовується для дітей та людей похилого віку.

Внутрішньочеревний

Рідко використовують, як правило, на операціях. Дія настає дуже швидко, оскільки більшість ліків добре всмоктується через листки очеревини.

Інгаляційно

Введення лікарських засобів шляхом вдихання. Так вводять газоподібні речовини, пари летких рідин, аерозолі.

Легкі добре кровопостачаються, тому всмоктування відбувається дуже швидко.

Трансдермально

За потреби тривалої дії високоліпофільних лікарських речовин, які легко проникають через неушкоджену шкіру.

Інтраназально

Для введення в порожнину носа у вигляді крапель або спрею з розрахунку на місцеву або резорбтивну дію.

Проникнення лікарських речовин через мембрану. Ліпофільні неполярні речовини. Гідрофільні полярні речовини.

Основні способи проникнення пасивна дифузія, активний транспорт, полегшена дифузія, піноцитоз.

Плазматична мембрана складається в основному з ліпідів, а це означає, що проникати шляхом пасивної дифузії через мембрану можуть лише неполярні ліпофільні речовини. Навпаки, гідрофільні полярні речовини (ГПЗ) таким шляхом через мембрану практично не проникають.

Багато лікарських речовин є слабкими електролітами. У розчині частина таких речовин перебуває у неіонізованій формі, тобто. у неполярній, а частина – у вигляді іонів, що несуть електричні заряди.

Шляхом пасивної дифузії через мембрану проникає неіонізована частина слабкого електроліту

Для оцінки іонізації використовують величину pK a – негативний логарифм константи іонізації. Чисельно pK a дорівнює pH, у якому іонізована половина молекул сполуки.

Для визначення ступеня іонізації використовують формулу Хендерсона-Хасельбаха:

pH = pKa+-для основ

Іонізація основ відбувається шляхом їх протонування

Ступінь іонізації визначається так

pH = pK а +-для кислот

Іонізація кислот відбувається шляхом їхнього протонування.

НА = Н + + А -

Для ацетилсаліцилової кислоти рКа = 3.5. При рН = 4.5:

Отже, при рН = 4.5, ацетилсаліцилова кислота буде майже повністю дисоційована.

Механізми всмоктування речовин

Лікарські речовини можуть проникати в клітину шляхом:

Пасивної дифузії

У мембрані є аквапорини, якими надходить вода в клітину і можуть проходити шляхом пасивної дифузії по градієнту концентрації розчинені у воді гідрофільні полярні речовини з дуже малими розмірами молекул (ці аквапорини дуже вузькі). Однак такий тип надходження лікарських речовин в клітині дуже рідкісний, так як розмір більшості молекул лікарських речовин перевищує розмір діаметр аквапоринів.

Також шляхом простої дифузії проникають неполярні ліпофільні речовини.

Активного транспорту

Транспорт лікарської гідрофільної полярної речовини через мембрану проти концентрації градієнта за допомогою спеціального переносника. Такий транспорт вибірковий, насичуємо та потребує витрат енергії.

Лікарська речовина, що має афінітет до транспортного білка, з'єднується з місцями зв'язування цього переносника з одного боку мембрани, потім відбувається конформаційна зміна переносника, і, нарешті, вивільняється речовина з іншого боку мембрани.

Полегшеної дифузії

Транспорт гідрофільної полярної речовини через мембрану спеціальною транспортною системою за градієнтом концентрації, без витрат енергії.

Піноцитоз

Вп'ячування клітинної мембрани, навколишні молекули речовини та утворюють везикули, які проходять через цитоплазму клітини та вивільняють речовину з іншого боку клітини.

Фільтрації

Через пори мембран.

Також має значення фільтрація лікарських речовин через міжклітинні проміжки.

Фільтрація ГПВ через міжклітинні проміжки має важливе значення при всмоктуванні, розподілі та виведенні та залежить від:

а) величини міжклітинних проміжків

б) величини молекул речовин

1) через проміжки між клітинами ендотелію в капілярах ниркових клубочків шляхом фільтрації легко проходять більшість лікарських речовин, що у плазмі крові, якщо вони пов'язані з білками плазми.

2) у капілярах та венулях підшкірно-жирової клітковини, скелетних м'язів проміжки між клітинами ендотелію достатні для проходження більшості лікарських речовин. Тому при введенні під шкіру або в м'язи добре всмоктуються і проникають у кров і неполярні ліпофільні речовини (шляхом пасивної дифузії в ліпідній фазі), і гідрофільні полярні (шляхом фільтрації та пасивної дифузії у водній фазі через проміжки між клітинами ендотелію).

3) при введенні ГПВ у кров речовини швидко проникають у більшість тканин через проміжки між ендотеліоцитами капілярів. Винятки речовини, для яких існують системи активного транспорту (протипаркінсонічний препарат левадопа) та тканини, відокремлені від крові гістогематичними бар'єрами. Гідрофільні полярні речовини можуть проникнути через такі бар'єри тільки в деяких місцях, в яких бар'єр мало виражений (у area postrema довгастого мозку проникають ГПВ у тригер-зону блювотного центру).

Ліпофільні неполярні речовини легко проникають у центральну нервову систему через гемато-енцефалічний бар'єр шляхом пасивної дифузії.

4) В епітелії ШКТ міжклітинні проміжки малі, тому ГПВ досить погано всмоктуються у ньому. Так, гідрофільна полярна речовина неостигмін під шкіру призначають у дозі 0,0005 г, а для отримання подібного ефекту при призначенні внутрішньо потрібна доза 0,015 г.

Ліпофільні неполярні речовини легко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту шляхом пасивної дифузії.

Біодоступність. Пресистемна елімінація.

У зв'язку з тим, що системна дія речовини розвивається тільки при попаданні її в кровотік, звідки вона надходить у тканини, запропоновано термін «біодоступність».

У печінці багато речовин піддаються біотрансформації. Частково речовина може виділятися в кишечник із жовчю. Саме тому в кров може потрапити лише частина речовини, що вводиться, решта піддається елімінації при першому проходженні через печінку.

Елімінація- біотрансформація + екскреція

Крім того, ліки можуть не повністю всмоктуватися в кишечнику, метаболізму в стінці кишечника, частково виводитися з нього. Все це разом з елімінацією при першому проходженні через печінку називають пресистемною елімінацією.

Біодоступність– кількість незміненої речовини, що потрапила у загальний кровотік, у відсотковому відношенні до введеної кількості.

Як правило, у довідниках зазначено значення біодоступності при їхньому призначенні всередину. Наприклад, біодоступність пропранололу – 30%. Це означає, що при внутрішньовенному введенні в дозі 0.01 (10 мг) тільки 0,003 (3 мг) незміненого пропранололу потрапляє в кров.

Для визначення біодоступності ліки вводять у вену (при внутрішньовенному способі введення біодоступність речовини становить 100%). Через певні інтервали часу визначаються концентрації речовини у плазмі крові, потім будують криву зміни концентрації речовини у часі. Потім ту ж дозу речовини призначають внутрішньо, визначають концентрацію речовини в крові і будують криву. Вимірюють площі під кривими – AUC. Біодоступність – F – визначають як відношення AUC при призначенні внутрішньо до AUC при внутрішньовенному введенні та позначають у відсотках.

Біоеквівалентність

При однаковій біодоступності двох речовин швидкість їх надходження до загального кровообігу може бути різною! Відповідно різними будуть:

Час досягнення пікової концентрації

Максимальна концентрація у плазмі крові

Розмір фармакологічного ефекту

Саме тому вводять поняття біоеквівалентність.

Біоеквівалентність - означає подібні біодоступність, пік дії, характер та величину фармакологічного ефекту.

Розподіл лікарських речовин.

При попаданні в кровотік ліпофільні речовини зазвичай розподіляються в організмі відносно рівномірно, а гідрофільні полярні - нерівномірно.

Істотний вплив на характер розподілу речовин мають біологічні бар'єри, які зустрічаються у них на шляху: стінки капілярів, клітинні та плазматичні мембрани, гемато-енцефалічний та плацентарний бар'єри (доречно переглянути розділ «Фільтрафія через міжклітинні проміжки»).

Ендотелій капілярів мозку не має часу, там практично відсутній піноцитоз. Також роль відіграють астроглії, які підвищують бар'єрну силу.

Гематоофтальмічний бар'єр

Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із крові у тканину ока.

Плацентарний

Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із організму матері в організм плода.

Для характеристики розподілу лікарської речовини в системі однокамерної фармакокінетичної моделі (організм умовно представляється як єдиний простір, заповнений рідиною. При введенні лікарська речовина миттєво і рівномірно розподіляється) використовують такий показник як обсяг розподілу, що здається, - V d

Здається обсяг розподілувідбиває приблизний обсяг рідини, у якому розподіляється речовина.

Якщо для лікарської речовини V d = 3 л (об'єм плазми крові), це означає, що речовина знаходиться в плазмі крові, не проникає у формові елементи крові і не виходить за межі кровоносного русла. Можливо, ця високомолекулярна речовина (V d для гепарину = 4 л).

V d = 15 л означає, що речовина знаходиться в плазмі крові (3 л), міжклітинної рідини (12 л) і не проникає в клітини тканин. Ймовірно, це гідрофільна полярна речовина.

V d = 400 – 600 – 1000л означає, що щество депоноване в периферичних тканинах та її концентрація у крові низька. Наприклад, для іміпраміну – трициклічний антидепресант – V d = 23л/кг, тобто приблизно 1600 л. Це означає, що концентрація іміпраміну в крові дуже низька і при отруєнні іміпраміном гемодіаліз є неефективним.

Депонування

При розподілі лікарської речовини в організмі частина може затримуватись (депонуватись) у різних тканинах. З депо речовина вивільняється в кров і має фармакологічну дію.

1) Ліпофільні речовини можуть депонуватися у жировій тканині. Засіб для наркозу тіопентал-натрій викликає наркоз тривалістю 15-20 хвилин, тому що 90% тіопенталу-натрію депонується у жировій тканині. Після припинення наркозу настає післянаркозний сон 2-3 години у зв'язку з вивільненням тіопенталу-натрію.

2) Тетрацикліни на тривалий час депонуються у кістковій тканині. Тому не призначають дітям до 8 років, оскільки можуть порушити розвиток кісток.

3) Депонування, пов'язане із плазмою крові. У поєднанні з білками плазми речовини не виявляють фармакологічної активності.

Біотрансформація

У незмінному вигляді виділяться лише високогідрофільні іонізовані сполуки, засоби інгаляційного наркозу.

Біотрансформація більшості речовин відбувається у печінці, де зазвичай створюються високі концентрації речовин. Крім того, може відбуватися біотрансформація у легенях, нирках, стінці кишечника, шкірі тощо.

Розрізняють два основні видибіотрансформації:

1) метаболічна трансформація

Перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення та гідролізу. Окислення відбувається, в основному, за рахунок мікросомальних оксидаз змішаної дії за участю НАДФ, кисню та цитохрому Р-450. Відновлення відбувається під впливом системи нітро- та азоредуктаз тощо. Гідролізують, як правило, естерзи, карбоксилестерази, амідази, фосфатази і т.д.

Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні речовини, але іноді активніші за них. Наприклад: еналаприл метаболізується в енаприлат, який має виражену гіпотензивну дію. Однак, він погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому намагаються вводити внутрішньовенно.

Метаболіти можуть бути токсичнішими за вихідні речовини. Метаболіт парацетамолу - N-ацетил-пара-бензохінонімін при передозуванні викликає некроз печінки.

2) кон'югація

Біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук.

Процеси йдуть або один за одним або протікають окремо!

Розрізняють також:

-специфічну біотрансформацію

Окремий фермент впливає одне чи кілька сполук, виявляючи у своїй високу субстратную активність. Приклад: метиловий спирт окислюється алкогольдегідрогеназою з утворенням формальдегідом та мурашиної кислоти. Етиловий спирт також окислюється аклогольдегідрогеназою, але афінітет етанолу до ферменту значно вищий, ніж у метанолу. Тому етанол може уповільнювати біотрансформацію метанолу та зменшувати його токсичність.

-неспецифічну біотрансформацію

Під впливом мікросомальних ферментів печінки (переважно оксидази змішаних функцій), локалізованих у гладкоповерхневих ділянках ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки.

В результаті біотрансформації ліпофільні незаряджені речовини зазвичай перетворюються на гідрофільні заряджені, тому легко виводяться з організму.

Виведення (екскреція)

Лікарські речовини, метаболіти та кон'югати, в основному виводяться із сечею та жовчю.

-З сечею

У нирках низькомолекулярні сполуки, розчинені у плазмі (не пов'язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків та капсул.

Також активну роль грає активна секреція речовин у проксимальному канальці за участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються органічні кислоти, саліцилати, пеніциліни.

Речовини можуть сповільнювати виведення один одного.

Ліпофільні незаряджені речовини піддаються реабсорбції шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні не реабсорбуються та виводяться із сечею.

Велике значення має рН. Для прискореного виведення кислих сполук реакцію сечі варто змінювати в лужний бік, а для виведення основ – у кислу.

- з жовчю

Так виводяться тетрацикліни, пеніциліни, колхіцин та ін. Ці препарати значно виділяються з жовчю, потім частково виводяться з екскрементами, або реабсорбуються ( кишково-печінкова рециркуляція).

- із секретами різних залоз

Особливу увагу варто звернути на те, що в період лактації молочними залозами виділяються багато речовин, які отримує мати, що годує.

Елімінація

Біотрансформація + екскреція

Для кількісної характеристики процесу використовують ряд параметрів: константа швидкості елімінації (К elim), період напівелімінації (t 1/2), загальний кліренс (Cl T).

Константа швидкості елімінації - До elim- Відбиває швидкість видалення речовини з організму.

Період напівелімінації – t 1/2– відображає час, необхідний зниження концентрації речовини у плазмі на 50%

Приклад: у вену введено речовину А дозі 10 мг. Константа швидкості елімінації = 0,1/год. За годину в плазмі залишиться 9 мг, за дві години – 8,1 мг.

Кліренс - Cl T- Кількість плазми крові, що очищається від речовини в одиницю часу.

Розрізняють нирковий, печінковий та загальний кліренс.

При постійній концентрації речовини в плазмі крові нирковий кліренс – Cl r визначається так:

Cl = (V u х C u)/ C p [мл/хв]

Де Cu і C p - концентрація речовини в сечі та плазмі крові, відповідно.

Vu - швидкість сечовиділення.

Загальний кліренс Cl T визначається за формулою: Cl T = V d х K el

Загальний кліренс показує яка частина обсягу розподілу звільняється від речовини в одиницю часу.

Всмоктування (абсорбція) – це перенесення лікарської речовини з місця введення у системний кровотік. Природно, що при ентеральному способі введення ЛЗ, що вивільняється з лікарської форми, через епітеліальні клітини ШКТ потрапляє в кров, а потім уже розподіляється по організму. Однак і при парентеральних шляхах введення ЛЗ, щоб потрапити до місця реалізації свого фармакологічного ефекту, має, як мінімум, пройти через ендотелій судин, тобто при будь-якому способі введення для досягнення органу-мішені препарату необхідно проникнути через різноманітні біологічні мембрани епітеліальних та ( або) ендотеліальних клітин.

Мембрана представлена бислоем ліпідів (фосфоліпідів), пронизаних білками. Кожен фосфоліпід має 2 гідрофобних «хвостика», звернених усередину, та гідрофільну «головку».

Існує кілька варіантів проходження лікарської речовини через біологічні мембрани:

Пасивна дифузія.

Фільтрування через пори.

Активний транспорт

Піноцитоз.

Пасивна дифузія - Основний механізм всмоктування антибіотиків. Перенесення лікарських речовин здійснюється через ліпідну мембрану по градієнту концентрації (з області більшої концентрації в область меншої концентрації). У цьому розмір молекул менш істотний як із фільтрації (рис. 2).

Мал. 2. Пасивна дифузія

Чинники, що впливають на швидкість пасивної дифузії:

Поверхня всмоктування(Основним місцем всмоктування більшої частини ЛЗ є проксимальна частина тонкого кишечника).

Кровотоку місці всмоктування (у тонкому кишечнику він більший, ніж у шлунку, тому і всмоктування більше).

Час контактуЛЗ із всмоктувальною поверхнею (при посиленій перистальтиці кишечника всмоктування ЛЗ зменшується, при ослабленій – збільшується).

Ступінь розчинностіЛЗ у ліпідах (оскільки мембрана містить ліпіди, то краще всмоктуються ліпофільні (неполярні) речовини).

Ступінь іонізаціїЛЗ. Якщо ЛЗ при значеннях рН, властивих середовищах організму, знаходиться головним чином у неіонізованому вигляді, воно краще розчиняється в ліпідах і добре проникає через біологічні мембрани. Якщо речовина іонізована, вона погано проникає через мембрани, але має кращу водорозчинність.

Градієнт концентрації.

Товщина мембрани.

Рідини організму за фізіологічних умов мають рН 7,3–7,4. Інший рН мають вміст шлунка та кишечника, сеча, запалені тканини та тканини у стані гіпоксії. рН середовища визначає ступінь іонізації молекул слабких кислот і слабких основ (слабких основ серед ЛЗ більше, ніж слабких кислот) згідно з формулою Гендерсона-Хассельбаха.

Для слабких кислот:

для слабких підстав:

Знаючи рН середовища та рКа речовини (табличні дані) можна визначити ступінь іонізації ліків, а значить, і ступінь його всмоктування із шлунково-кишкового тракту, реабсорбції або екскреції нирками при різних значеннях рН сечі.

Звідси випливає, що неіонізованих форм атропіну в кислому середовищі шлунка значно менше, ніж іонізованих (на 1 неіонізовану форму припадає 10 7,7 іонізованих), а значить, у шлунку він всмоктуватись практично не буде.

приклад 2.

Визначити, чи фенобарбітал (рКа 7,4) буде реабсорбуватися в «кислій» сечі (рН 6,4). Фенобарбітал – слабка основа.

Звідси випливає, що неіонізованих молекул фенобарбіталу в цих умовах у 10 разів менше, ніж іонізованих, отже він погано реабсорбуватиметься в «кислій» сечі і добре виводитиметься.

При передозуванні фенобарбіталу підкислення сечі є одним із методів боротьби з інтоксикацією.

Фільтрування здійснюється через пори, що є між клітинами епідермісу слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, рогівки, ендотелію капілярів і так далі (більшість капілярів мозку не має таких пір (рис. 3)). Епітеліальні клітини розділені дуже вузькими проміжками, якими проходять лише невеликі водорозчинні молекули (сечовина, аспірин, деякі іони).

Мал. 3. Фільтрація

Активний транспорт - це транспорт ЛЗ проти градієнта концентрації. Для цього виду транспорту необхідні енергетичні витрати та наявність специфічної системи перенесення (рис. 4). Механізми активного транспорту високоспецифічні, вони сформувалися у процесі еволюції організму та необхідні реалізації його фізіологічних потреб. Внаслідок цього ЛЗ, що проникають через клітинні мембрани за допомогою активного транспорту, близькі за своєю хімічною структурою до природних для організму речовин (наприклад, деякі цитостатики - аналоги пуринів та піримідинів).

Мал. 4. Активний транспорт

Піноцитоз . Суть його полягає в тому, що переноситься речовина контактує з певною ділянкою поверхні мембрани і ця ділянка прогинається всередину, краї поглиблення стуляються, утворюється бульбашка з речовиною, що транспортується. Він відшнуровується від зовнішньої поверхні мембрани та переноситься всередину клітини (нагадує фагоцитоз мікробів макрофагами). Лікарські речовини, молекулярна маса яких перевищує 1000, можуть увійти в клітину лише за допомогою піноцитозу. Таким чином переносяться жирні кислоти, фрагменти білків, вітамін В12. Піноцитоз відіграє незначну роль у всмоктуванні ліків (рис. 5) .

Мал. 5. Піноцитоз

Перелічені механізми «працюють», як правило, паралельно, але переважний внесок зазвичай робить один з них. Який саме - залежить від місця введення та фізико-хімічних властивостей ЛЗ. Так, у ротовій порожнині та шлунку, головним чином, реалізуються пасивна дифузія, меншою мірою – фільтрація. Інші механізми практично не задіяні. У тонкому кишечнику немає перешкод реалізації всіх вищевказаних механізмів всмоктування. У товстому кишечнику та прямій кишці переважають процеси пасивної дифузії та фільтрації. Вони є основними механізмами всмоктування ЛЗ через шкіру.

Варіант 2. (Неточно)

інгаляційнимшляхом вводять такі лікарські форми:

аерозолі (β-адреноміметики);

газоподібні речовини (летючі анестезуючі засоби);

дрібнодисперсні порошки (натрію кромоглікат).

Даний спосіб введення забезпечує як місцеву (адреноміметику), так і системну (засоби для наркозу) дію. Інгаляції ліків роблять за допомогою спеціальної апаратури (від найпростіших спрей-балончиків для самостійного застосування хворим до стаціонарних апаратів). Враховуючи тісний контакт повітря, що вдихається з кров'ю, а також величезну альвеолярну поверхню, швидкість резорбції ліків дуже висока. Інгаляторно не застосовують лікарські засоби, що мають дратівливі властивості. Потрібно пам'ятати, що при інгаляціях речовини відразу надходять до лівих відділів серця через легеневі вени, що створює умови для прояву кардіотоксичного ефекту.

Переваги способу:

швидкий розвиток ефекту;

можливість точного дозування;

відсутність пресистемної елімінації.

Недоліки способу:

необхідність використання складних технічних пристроїв (наркозні апарати);

пожежна небезпека (кисень).

Загальна фармакологія Фармакокінетика. Шляхи та способи введення лікарських речовин в організм.

Предмет та завдання клінічної фармакології.

Клінічна фармакологія (КФ)– наука, що вивчає принципи та методи ефективної та безпечної фармакотерапії, способи визначення клінічної цінності та оптимального застосування лікарських засобів (ЛЗ).

Предметом клінічної фармакологіїє ліки за умов клінічної практики.

Фармакокінетика– зміни концентрації лікарських речовин у середовищах організму здорової та хворої людини, а також механізми, за допомогою яких здійснюються ці зміни.

Фармакокінетика - всмоктування, розподіл, депонування, перетворення

та виведення лікарських речовин.

Всі шляхи введення лікарських засобів в організм можна поділити на ентеральні та парентеральні. Ентеральні шляхи введення ( enteros– кишечник) забезпечують введення лікарського засобу в організм через слизові оболонки шлунково-кишкового тракту. До ентеральних шляхів введення відносять:

· Оральне введення (всередину, per os)- Введення ліків в організм шляхом проковтування. При цьому ліки потрапляють спочатку в шлунок та кишечник, де протягом 30-40 хв відбувається його всмоктування у систему ворітної вени. Далі зі струмом крові ліки надходять у печінку, потім у нижню порожню вену, праві відділи серця і, нарешті, мале коло кровообігу. Цим шляхом найчастіше вводять тверді та рідкі лікарські форми (таблетки, драже, капсули, розчини, пастилки та ін.).

· Ректальний шлях (per rectum)- Введення ліків через анальний отвір в ампулу прямої кишки. Цим шляхом вводять м'які лікарські форми (супозиторії, мазі) або розчини (за допомогою мікроклізми). Всмоктування речовини здійснюється у систему гемороїдальних вен. Ректальний шлях вступу часто застосовується у дітей перших трьох років життя.

· Сублінгвальне (під язик) і суббукальне (в порожнину між яснами та щокою) введення.У такий спосіб вводять тверді лікарські форми (таблетки, порошки), деякі з рідких форм (розчини) та аерозолі. При цих способах введення лікарський засіб всмоктується у вени слизової оболонки ротової порожнини і далі послідовно надходить у верхню порожню вену, праві відділи серця та мале коло кровообігу. Після цього ліки доставляють у ліві відділи серця і з артеріальною кров'ю надходить до органів мішеней.

Парентеральне введення - шлях введення лікарського засобу, при якому воно надходить в організм, минаючи слизові оболонки шлунково-кишкового тракту.

· Ін'єкційне введення.При цьому шляхи введення ліки відразу потрапляють у системний кровотік, минаючи притоки ворітної вени та печінку. До ін'єкційного введення відносять усі способи, за яких ушкоджується цілісність покривних тканин. Вони здійснюються за допомогою шприца та голки.

· Внутрішньовенне введення.При цьому способі введення голка шприца проколює шкіру, гіподерму, стінку вени та ліки безпосередньо вводять у системний кровотік (нижню або верхню порожнисті вени). Ліки можуть вводитися струминно повільно або швидко (болюсом), а також крапельним способом.

· Внутрішньом'язове введення.Даним шляхом вводять усі види рідких лікарських форм та розчини порошків. Голкою шприца проколюють шкіру, гіподерму, фасцію м'яза і потім її товщу, куди і впорскують ліки. Ефект розвивається через 10-15 хв. Об'єм розчину, що вводиться, не повинен перевищувати 10 мл. При внутрішньом'язовому введенні ліки всмоктуються менш повно порівняно з внутрішньовенним введенням, але краще, ніж при пероральному застосуванні.

Інгаляційне введення- Введення лікарської речовини шляхом вдихання її пар або дрібних частинок.

Трансдермальне введення– аплікація на шкіру лікарської речовини для забезпечення її системної дії.

Місцеве нанесення. Включає аплікацію ліків на шкіру, слизові оболонки очей (кон'юнктиву), носа, гортані.

Механізми всмоктування лікарських речовин.

Всмоктування- Це процес надходження ЛЗ з місця введення в кров. Всмоктування лікарської речовини залежить від шляху введення його в організм, лікарської форми, фізико-хімічних властивостей (розчинності в ліпідах або гідрофільності речовини), а також від інтенсивності кровотоку на місці введення.

ЛЗ, прийняті перорально, піддаються всмоктування, проходячи через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, що визначається їх розчинністю в ліпідах та ступенем іонізації. Розрізняють 4 основні механізми всмоктування: дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз.

Пасивна дифузія здійснюється через клітинну мембрану. Всмоктування відбувається до тих пір, поки концентрація лікарської речовини з обох боків біомембрани не зрівняється. Подібним чином всмоктуються ліпофільні речовини (наприклад, барбітурати, бензодіазепіни, метопролол та ін.), причому чим вище їхня ліпофільність, тим активніше їх проникнення через клітинну мембрану. Пасивна дифузія речовин іде без витрати енергії за градієнтом концентрації.

Спрощена дифузія – це транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани за участю молекул специфічних переносників. При цьому перенесення ліків здійснюється також за градієнтом концентрації, але швидкість перенесення при цьому значно вища. Наприклад, таким чином всмоктується ціанокобаламін. У його дифузії бере участь специфічний білок – гастромукопротеид (внутрішній чинник Кастла), що утворюється в шлунку. Якщо продукція цієї сполуки порушена, то знижується всмоктування ціанокобаламіну і, як наслідок, розвивається перніціозна анемія.

Фільтрація здійснюється через пори клітинних мембран. Цей механізм пасивного всмоктування йде без витрати енергії та здійснюється за градієнтом концентрації. Характерний для гідрофільних речовин (наприклад, атенолол, лізиноприл та ін), а також іонізованих сполук.

Активний транспорт здійснюється за участю специфічних транспортних систем клітинних мембран. На відміну від пасивної дифузії та фільтрації, активний транспорт процес енерговитратний і здатний здійснюватися проти градієнта концентрації. У цьому випадку кілька речовин можуть конкурувати за той самий транспортний механізм. Способи активного транспорту мають високу специфічність, оскільки сформувалися в процесі тривалої еволюції організму для забезпечення його фізіологічних потреб. Саме ці механізми є основними для здійснення доставки клітини поживних речовин і виведення продуктів обміну.

Піноцитоз (корпускулярна абсорбція або пенсорбція) є також різновидом всмоктування з витратою енергії, здійснення якого можливе проти градієнта концентрації. При цьому відбувається захоплення лікарської речовини та інвагінація клітинної мембрани з утворенням вакуолі, яка прямує до протилежної сторони клітини, де відбувається екзоцитоз із вивільненням лікарської сполуки.

Глава 1

Фармакокінетика

Фармакокінетичні процеси – всмоктування, розподіл, депонування, біотрансформація та виведення – пов'язані з проникненням ЛХ через біологічні мембрани (в основному через цитоплазматичні мембрани клітин). Існують такі способи проникнення речовин через біологічні мембрани: пасивна дифузія, фільтрація, активний транспорт, полегшена дифузія, піноцитоз (рис. 1.1).

^ Пасивна дифузія. Шляхом пасивної дифузії речовини проникають через мембрану за градієнтом концентрації (якщо концентрація речовини з одного боку мембрани вище, ніж з іншого, речовина переміщається через мембрану від більшої концентрації до меншої). Цей процес не потребує витрати енергії. Оскільки біологічні мембрани переважно складаються з ліпідів, у такий спосіб крізь них легко проникають речовини, розчинні у ліпідах і які мають заряду, тобто. л і -пофільні неполярні речовини. І навпаки, гідрофільні полярні сполуки безпосередньо через ліпіди мембран практично не проникають.

Якщо Л є слабкими електролітами - слабкими кислотами або слабкими основами, то проникнення таких речовин через мембрани залежить від ступеня їх іонізації, так як шляхом пасивної дифузії через подвійний ліпідний шар мембрани легко проходять тільки неіонізовані (незаряджені) молекули речовини.

Ступінь іонізації слабких кислот та слабких основ визначається:

значеннями рН середовища;
константою іонізації (К а) речовин.

Слабкі кислоти більшою мірою іонізовані в лужному середовищі, а слабкі основи - у кислому. ^ Іонізація слабких кислот

НА^Н + + А~

Лужне середовище

Іонізація слабких підстав

ВН + ^ В + Н +

Константа іонізації характеризує здатність речовини до іонізації за певного значення рН середовища. Насправді для характеристики здатності речовин до іонізації використовують показник рК а, який є негативним логарифмом Ka (-lg Ka). Показник рКа чисельно дорівнює значенню рН середовища, при якому іонізована половина молекул даної речовини. Значення рК а слабких кислот, як і слабких підстав, варіюють у межах. Чим менше рКа слабкої кислоти, тим легше вона іонізується навіть при відносно низьких значеннях рН середовища. Так, ацетилсаліцилова кислота (рК а = 3,5) при рН 4,5 іонізована більш ніж на 90%, в той же час ступінь іонізації аскорбінової кислоти (рК а = 11,5) при тому ж значенні рН становить частки % (рис 1.2). Для слабких основ існує зворотна залежність. Чим вище рКА слабкої основи, тим більшою мірою воно іонізоване навіть при відносно високих значеннях рН середовища.

Ступінь іонізації слабкої кислоти або слабкої основи можна розрахувати за формулою Гендерсона-Гассельбальха:

Ця формула дозволяє визначити, який буде ступінь проникнення ЛХ (слабких кислот або слабких основ) через мембрани, що розділяють середовища організму з різними значеннями рН, наприклад, при всмоктуванні ЛВ зі шлунка (рН 2) в плазму крові (рН 7,4).

Пасивна дифузія полярних гідрофільних речовин можлива через водні пори (див. рис. 1.1). Це білкові молекули в мембрані клітин, проникні для води та розчинених у ній речовин. Однак діаметр водяних пір невеликий (порядку 0,4 нм) і через них можуть проникати лише невеликі гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Більшість гідрофільних лікарських речовин, діаметр молекул яких понад 1 нм, через водні пори в мембрані клітин не проходять. Тому більшість гідрофільних лікарських речовин не проникають усередину клітин.

Фільтрування- цей термін використовують як щодо проникнення гідрофільних речовин через водні пори в мембрані клітин, так і щодо їх проникнення через міжклітинні проміжки. Фільтрація гідрофільних речовин через міжклітинні проміжки відбувається під гідростатичним чи осмотичним тиском. Цей процес має важливе значення для всмоктування, розподілу та виведення гідрофільних Л і залежить від величини міжклітинних проміжків.

Так як міжклітинні проміжки в різних тканинах не однакові за величиною, гідрофільні ЛВ при різних шляхах введення всмоктуються неоднаково і розподіляються в організмі нерівномірно. Наприклад, про-

Між мембрани між епітеліальними клітинами слизової оболонки кишечника невеликі, що ускладнює всмоктування гідрофільних Л В з кишечника в кров.

Проміжки між ендотеліальними клітинами судин периферичних тканин (скелетних м'язів, підшкірної клітковини, внутрішніх органів) мають досить великі розміри (порядку 2 нм) і пропускають більшість гідрофільних Л, що забезпечує досить швидке проникнення Л з тканин в кров і з крові в тканини. У той же час в ендотелії судин мозку міжклітинні проміжки відсутні. Ендотеліальні клітини щільно прилягають один до одного, утворюючи бар'єр (гематоенцефалічний бар'єр), що перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із крові в мозок (рис. 1.3).

^ Активний транспорт здійснюється за допомогою спеціальних транспортних систем. Зазвичай це білкові молекули, що пронизують мембрану клітини (див. рис. 1.1). Речовина зв'язується з білком-переносником із зовнішнього боку мембрани. Під впливом енергії АТФ відбувається зміна конформації білкової молекули, що призводить до зменшення сили зв'язування між переносником і речовиною, що транспортується, і вивільнення речовини з внутрішньої сторони мембрани. Таким чином, в клітину можуть проникати деякі гідрофільні полярні речовини.

Активний транспорт речовин через мембрану має наступні характеристики: специфічність (транспортні білки вибірково пов'язують і пе-

Реносять через мембрану лише певні речовини), насичуваністю (при зв'язуванні всіх білків-переносників кількість речовини, що переноситься через мембрану, не збільшується), відбувається проти градієнта концентрації, вимагає витрати енергії (тому пригнічується метаболічними отрутами).

Активний транспорт бере участь у перенесенні через клітинні мембрани таких речовин, необхідних для життєдіяльності клітин, як амінокислоти, цукру, піримідинові та пуринові основи, залізо, вітаміни. Деякі гідрофільні лікарські речовини проникають через мембрани клітин за допомогою активного транспорту. Ці Л зв'язуються з тими ж транспортними системами, які здійснюють перенесення через мембрани вищеперелічених сполук.

^ Полегшена дифузія - перенесення речовин через мембрани за допомогою транспортних систем, що здійснюється за градієнтом концентрації та не потребує витрати енергії. Так само, як активний транспорт, полегшена дифузія - це специфічний по відношенню до певних речовин і процес, що насичується. Цей транспорт полегшує надходження у клітину гідрофільних полярних речовин. Таким чином, через мембрану клітин може транспортуватися глюкоза.

Крім білків-переносників, які здійснюють трансмембранне перенесення речовин усередину клітини, у мембранах багатьох клітин є транспортні білки. Р-глікопротеїни,сприяють видаленню з клітин чужорідних сполук. Р-глікопротеїновий насос виявлений в епітеліальних клітинах кишечника, в ендотеліальних клітинах судин мозку, що утворюють гематоенцефалічний бар'єр, у плаценті, печінці, нирках та інших тканинах. Ці транспортні білки перешкоджають всмоктуванню деяких речовин, їх проникненню через гістогематичні бар'єри, впливають на виведення речовин з організму.

Піноцитоз(Від грец. pino - п'ю). Великі молекули або агрегати молекул стикаються із зовнішньою поверхнею мембрани і оточуються нею з утворенням бульбашки (вакуолі), яка відокремлюється від мембрани і занурюється всередину клітини. Далі вміст пляшечки може вивільнятися всередині клітини або з іншого боку клітини назовні шляхом екзоцитозу.

^ 1.1. Всмоктування лікарських речовин

Всмоктування(Абсорбція, від лат. absorbeo - всмоктую) - процес, в результаті якого речовина надходить з місця введення в кров та/або лімфатичну систему. Всмоктування ЛВ починається відразу після введення ЛВ в організм. Від того, яким шляхом ЛВ вводиться в організм, залежить швидкість і ступінь його всмоктування, а зрештою швидкість настання ефекту, його величина та тривалість.

^ Шляхи введення лікарських засобів

Розрізняють ентеральні(через травний тракт) та парентеральні(минаючи травний тракт) шляхи введення лікарських засобів.

А. Ентеральні шляхи введення

До ентеральних (від грец. ento - всередині та enteron - кишка) шляхів введення відносяться:

сублінгвальний (під язик);
трансбукальний (за щоку);

пероральний (всередину, per os)\
ректальний (через пряму кишку, per rectum).

Сублінгвальне та трансбуккальне введення. При сублінгвальному та трансбук-кальному шляхах введення через слизову оболонку ротової порожнини добре всмоктуються ліпофільні неполярні речовини (всмоктування відбувається шляхом пасивної дифузії) та відносно погано – гідрофільні полярні.

Сублінгвальний та трансбукальний шляхи введення мають ряд позитивних рис:

вони прості та зручні для хворого;

речовини, введені сублінгвально або трансбуккально, не піддаються впливу хлористоводневої кислоти;
речовини потрапляють в загальний кровотік, минаючи печінку, що запобігає їх передчасному руйнуванню та виділенню з жовчю, тобто усувається так званий ефект першого проходження через печінку (див. стор. 32);
внаслідок хорошого кровопостачання слизової оболонки порожнини рота всмоктування Л відбувається досить швидко, що забезпечує швидкий розвиток ефекту. Це дозволяє використовувати такі шляхи запровадження при невідкладних станах.

Однак через невелику всмоктувальну поверхню слизової оболонки ротової порожнини сублінгвально або трансбуккально можна вводити тільки високоактивні речовини, що застосовуються в невеликих дозах, такі як нітрогліцерин, деякі стероїдні гормони. Так, для усунення нападу стенокардії сублінгвально застосовують таблетки, що містять 0,5 мг нітрогліцерину – ефект настає через 1-2 хв.

Пероральне введення. При введенні лікарських засобів внутрішньо основним механізмом всмоктування ЛВ є пасивна дифузія - таким чином легко всмоктуються неполярні речовини. Всмоктування гідрофільних полярних речовин обмежено через невелику величину міжклітинних проміжків в епітелії ШКТ. Небагато гідрофільних ЛВ (леводопа, похідне піримідину - фторурацил) всмоктуються в кишечнику шляхом активного транспорту.

Всмоктування слабокислих сполук (ацетилсаліцилової кислоти, барбітуратів та ін) починається вже в шлунку, в кислому середовищі якого більша частина речовини неіонізована. Але в основному всмоктування всіх ЛХ, включаючи слабкі кислоти, відбувається у кишечнику. Цьому сприяє велика всмоктувальна поверхня слизової оболонки кишечника (200 м 2 ) та її інтенсивне кровопостачання. Слабкі основи всмоктуються в кишечнику краще, ніж слабкі кислоти, тому що в лужному середовищі кишечника слабкі основи в основному перебувають у неіонізованій формі, що полегшує їхнє проникнення через мембрани епітеліальних клітин.

На всмоктування лікарських речовин впливає їх здатність розчинятися у воді (для досягнення місця всмоктування речовини повинні розчинятися у вмісті кишечника), розмір частинок речовини та лікарська форма, в якій його призначають. При застосуванні твердих лікарських форм (таблеток, капсул) велике значення має швидкість, з якою вони розпадаються у кишечнику. Швидка розпадність таблеток (або капсул) сприяє досягненню вищої концентрації речовини у місці всмоктування. Для уповільнення всмоктування та створення більш постійної концентрації ЛВ використовують лікарські форми з уповільненим (контрольованим) вивільненням ЛВ. Таким чином можна отримати препарати так званої пролонгованої дії, які, на відміну від звичайних препаратів, діють набагато довше.

(Блокатор кальцієвих каналів ніфедипін у звичайних лікарських формах призначають 3 рази на добу, а його пролонговані форми 1-2 рази на добу).

Прийняті внутрішньо лікарські речовини піддаються впливу хлористоводневої кислоти та травних ферментів шлунково-кишкового тракту. Так, наприклад, бензилпеніцилін руйнується хлористоводневою кислотою шлункового соку, а інсулін та інші речовини поліпептидної структури – протеолітичними ферментами. Щоб уникнути руйнування деяких речовин під дією кислоти хлористоводневої шлункового соку, їх призначають у спеціальних лікарських формах, а саме у вигляді таблеток або капсул з кислоторезистентним покриттям. Такі лікарські форми без зміни проходять через шлунок і розпадаються тільки в тонкому кишечнику (кишковорозчинні лікарські форми).

На всмоктування ЛВ у ШКТ можуть впливати й інші фактори. Зокрема, воно залежить від моторики ШКТ. Так, всмоктування багатьох ЛХ, особливо слабких основ (пропранололу, кодеїну та ін.), які в лужному середовищі кишечника знаходяться переважно в неіонізованій формі, відбувається більш інтенсивно при прискоренні випорожнення шлунка (наприклад, при застосуванні гастрокінетика метоклопраміду). Зворотний ефект спостерігається при введенні речовин, що затримують випорожнення шлунка, таких як М-холінобло-катори (наприклад, атропін). У той же час посилення моторики кишечника і, отже, прискорення просування вмісту по кишечнику може порушити всмоктування речовин, що повільно всмоктуються.

Кількість та якісний склад вмісту кишечника також впливають на всмоктування ЛХ у ШКТ. Складові компоненти їжі можуть порушувати всмоктування лікарських речовин. Так, кальцій, що міститься у великій кількості в молочних продуктах, утворює з тетрацикліновими антибіотиками комплекси, що погано всмоктуються. Таннін, що міститься у чаї, утворює із препаратами заліза нерозчинні таннати. Деякі лікарські засоби суттєво впливають на всмоктування інших ЛХ, які призначаються одночасно. Так, коліс-тирамін (застосовується при атеросклерозі для зниження рівня атерогенних ліпопротеїнів) пов'язує в кишечнику жовчні кислоти і таким чином перешкоджає всмоктуванню жиророзчинних сполук, зокрема вітамінів К, А, Е, D. Крім того, він перешкоджає всмоктування тироксину, варфар інших ЛХ.

З тонкого кишечника речовини всмоктуються у ворітну (портальну) вену і зі струмом крові спочатку потрапляють у печінку і лише потім у системний кровотік (рис. 1.4). У печінці більшість ЛВ частково біотрансформується (і при цьому інактивується) і/або виділяється з жовчю, тому в системний кровотік надходить тільки частина речовини, що всмокталася. Цей процес називається ефектом першого проходження через печінку або елімінацією при першому проходженні через печінку (елімінація включає біотрансформацію та виведення).

У зв'язку з тим, що лікарські речовини мають резорбтивну дію тільки після того, як вони досягли системного кровотоку (і потім розподілилися по органах і тканинах), вводиться поняття біодоступність.

Біодоступність- частина введеної дози лікарської речовини, яка у незміненому вигляді досягла системного кровотоку. Біодоступність зазвичай виражають у відсотках. Біодоступність речовини при внутрішньовенному введенні приймається 100%. При введенні внутрішньо біодоступність, як правило, менша. У довідковій літературі зазвичай наводять значення біодоступності лікарських речовин для внутрішнього введення.

При введенні внутрішньо біодоступність лікарських речовин може бути знижена з різних причин. Деякі речовини частково руйнуються під впливом хлористоводневої кислоти та/або травних ферментів шлунково-кишкового тракту. Деякі ЛВ недостатньо добре всмоктуються в кишечнику (наприклад, гідрофільні полярні сполуки) або не повністю вивільняються з таблетованих лікарських форм, що також може бути причиною їх низької біодоступності. Відомі речовини, які метаболізуються в стінці кишечника.

Крім того, багато речовин перед тим, як потрапити в системний кровотік, піддаються дуже інтенсивній елімінації при першому проходженні через печінку і з цієї причини мають низьку біодоступність. Відповідно, дози таких ЛВ при введенні внутрішньо зазвичай перевищують дози, необхідні для досягнення того ж ефекту при парентеральному або сублінгвальному введенні. Так, нітрогліцерин, який практично повністю всмоктується з кишківника, але при першому проходженні через печінку елімінується більш ніж на 90%, призначають сублінгвально у дозі 0,5 мг, а внутрішньо у дозі – 6,4 мг.

Для порівняльної характеристики препаратів, зокрема, препаратів, що виробляються різними фармацевтичними підприємствами та містять одну і ту ж речовину в однаковій дозі, використовують поняття "Біоеквівалентність".Два препарати вважаються біоеквівалентними, якщо вони мають однакову

Біодоступністю та константою швидкості всмоктування (характеризує швидкість надходження ЛВ у системний кровотік із місця введення). При цьому біоеквівалентні препарати повинні забезпечувати однакову швидкість досягнення максимальної концентрації речовини у крові.

Пероральний шлях введення, так само як сублінгвальний, має деякі переваги перед парентеральними шляхами введення, а саме є найпростішим і найзручнішим для хворого, не вимагає стерильності препаратів та спеціально навченого персоналу. Однак всередину можна вводити тільки ті речовини, які не руйнуються в шлунково-кишковому тракті, крім того, на ступінь всмоктування впливає відносна ліпофільність ЛХ. До недоліків цього шляху введення можна також віднести залежність всмоктування лікарських речовин від стану слизової оболонки та моторики кишечника від рН середовища та складу вмісту кишечника, зокрема від взаємодії з компонентами їжі та іншими Л В. Значним недоліком є також те, що багато Л В частково руйнуються при першому проходженні через печінку.

Крім того, самі ЛХ можуть впливати на процес травлення та всмоктування харчових речовин, у тому числі на засвоєння вітамінів. Так, наприклад, осмотичні проносні засоби ускладнюють всмоктування харчових речовин із кишечника, а антацидні засоби, нейтралізуючи хлористоводневу кислоту шлункового соку, порушують процес перетравлення білків.

Використання перорального шляху введення іноді просто недоступне у деяких хворих (при відмові хворого приймати ліки, при порушенні акта ковтання, наполегливій блювоті, у несвідомому стані, у ранньому дитячому віці). У цих випадках лікарські засоби можна вводити тонким шлунковим зондом через носові ходи або через рот в шлунок і/або дванадцятипалу кишку.

Ректальне запровадження. Введення лікарських засобів у пряму кишку(Ректально) використовується в тих випадках, коли неможливий пероральний шлях введення (наприклад, при блюванні) або лікарська речовина має неприємний смак і запах і руйнується в шлунку і верхніх відділах кишечника. Дуже часто ректальний шлях введення використовується у педіатричній практиці.

Ректально лікарські речовини призначаються у формі супозиторіїв чи лікарських клізмах обсягом 50 мл. При введенні таким шляхом речовин, що подразнюють слизову оболонку прямої кишки, їх попередньо змішують із слизами та підігрівають до температури тіла для кращого всмоктування.

З прямої кишки лікарські речовини швидко всмоктуються і надходять до загального кровообігу, на 50% минаючи печінку. Ректальний шлях не використовується для введення високомолекулярних лікарських речовин білкової, жирової та полісахаридної структури, оскільки з товстого кишечника ці речовини не всмоктуються. Деякі речовини ректально вводять для місцевого впливу на слизову оболонку прямої кишки, наприклад, свічки з бензокаїном (анестезином).

Б. Парентеральні шляхи введення

До парентеральних шляхів введення відносяться:

внутрішньовенний;
внутрішньоартеріальний;
інтрастернальний;
внутрішньом'язовий;
підшкірний;

внутрішньочеревний;
під оболонки мозку; та деякі інші.

Внутрішньовенне введення. За такого шляху введення лікарські речовини відразу потрапляють у системний кровотік, чим пояснюється короткий латентний період їхньої дії.

У вену вводять водяні розчини лікарських речовин. Введення у вену більшості лікарських речовин слід проводити повільно (часто після попереднього розведення препарату розчином хлориду натрію або глюкози).

Однак, якщо потрібно швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в крові, її вводять швидко, струйно. Внутрішньовенне введення розчинів великих обсягів здійснюють крапельним (інфузійним) способом. У таких випадках використовуються спеціальні системи з крапельницями, що дозволяють регулювати швидкість введення. Остання зазвичай становить 20-60 крапель за хв, що відповідає приблизно 1-3 мл розчину.

У невеликих кількостях можна внутрішньовенно вводити гіпертонічні розчини (наприклад, 10-20 мл 40% розчину глюкози). Через ризик закупорки судин (емболії) неприпустимо внутрішньовенне введення масляних розчинів, суспензій, водних розчинів із бульбашками газу. Введення у вену засобів з подразнюючою дією може призвести до розвитку тромбозу.

Внутрішньовенний шлях введення зазвичай використовується при наданні невідкладної медичної допомоги, але може застосовуватися планово і для курсового лікування в умовах стаціонару та амбулаторно.

Внутрішньоартеріальне введення. Введення лікарської речовини в артерію, що забезпечує певний орган, дає можливість створити в ньому високу концентрацію діючої речовини. Внутрішньоартеріально вводять рентгеноконтрастні та протипухлинні препарати. У деяких випадках внутрішньоартеріально вводять антибіотики.

Інтрастернальне введення (Введення в грудину). Цей шлях введення використовують у разі неможливості внутрішньовенного введення, наприклад, у дітей, осіб похилого віку.

Внутрішньом'язове введення. Лікарські речовини зазвичай вводять у верхньо-зовнішню ділянку сідничного м'яза. Внутрішньом'язово вводять як ліпофільні, так і гідрофільні лікарські речовини. Всмоктування гідрофільних Л при внутрішньом'язовому введенні відбувається в основному шляхом фільтрації через міжклітинні проміжки в ендотелії судин скелетних м'язів. Ліпофільні ЛВ всмоктуються у кров шляхом пасивної дифузії. М'язова тканина має хороше кровопостачання і тому всмоктування лікарських речовин у кров відбувається досить швидко, що дозволяє через 5-10 хв створити досить високу концентрацію лікарської речовини у крові.

внутрішньом'язово вводять водні розчини (до 10 мл), а для забезпечення тривалого ефекту - масляні розчини та суспензії, що затримує всмоктування речовини з місця введення в кров (рис. 1.5). Внутрішньом'язово не можна вводити гіпертонічні розчини та дратівливі речовини.

Підшкірне введення. При введенні під шкіру лікарські речовини (ліпофільні та гідрофільні) всмоктуються такими ж способами (тобто шляхом пасивної дифузії та фільтрації), що при внутрішньом'язовому введенні. Однак з підшкірної клітковини лікарські речовини всмоктуються дещо повільніше, ніж з м'язової тканини, оскільки кровопостачання підшкірної клітковини менш інтенсивне, ніж кровопостачання кістякових м'язів.

Підшкірно вводять водні розчини та з обережністю масляні розчини та суспензії (див. рис. 1.5). Підшкірну клітковину імплантуються силіконові контейнери; таблетовані стерильні тверді лікарські форми імплантуються в міжлопаткову область. Підшкірно не можна вводити речовини з подразнюючою дією та гіпертонічні розчини.

Внутрішньочеревне введення. Речовини вводять у порожнину очеревини між її парієтальним та вісцеральним листками. Цей шлях використовується, наприклад, для введення антибіотиків під час операцій на черевній порожнині.

Введення під оболонки мозку. Лікарські речовини можна вводити субарахноїдально або субдурально. Таким чином, при інфекційних ураженнях тканин іоболонок мозку вводять антибіотики, які погано проникають через гемато-енцефалічний бар'єр. Субарахноїдальне введення місцевих анестетиків використовують для спинномозкової анестезії.

Внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтрастернальне, внутрішньом'язове, підшкірне введення та введення під оболонки мозку вимагають стерильних лікарських форм та здійснюються кваліфікованим медичним персоналом.

Інгаляційне введення (Від лат. inhalare - Вдихати). Інгаляційно вводять газоподібні речовини, пари рідин, що легко випаровуються, аерозолі та повітряні суспензії дрібнодисперсних твердих речовин. Всмоктування лікарських речовин у кров із великої поверхні легень відбувається дуже швидко. Таким чином, вводять кошти для інгаляційного наркозу.

Інгаляційне введення (зазвичай у вигляді аерозолів) використовують також для впливу на слизову оболонку та гладкі м'язи дихальних шляхів. Це один із найпоширеніших способів введення бронхорозширювальних засобів та препаратів глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі. В цьому випадку всмоктування речовин у кров є небажаним, оскільки призводить до появи системних побічних ефектів.

Інтраназальне введення. Речовини вводять у порожнину носа у вигляді крапель або спеціальних інтраназальних спреїв. Всмоктування відбувається із слизової оболонки порожнини носа. У такий спосіб вводять препарати деяких пептидних гормонів, які призначають у малих дозах. Наприклад, десмопресин, аналог антидіуретичного гормону задньої частки гіпофіза застосовують інтраназально при нецукровому діабеті в дозі 10-20 мкг.

Трансдермальний вступ. Деякі ліпофільні лікарські речовини у формі дозованих мазей або пластирів (трансдермальні терапевтичні системи) наносяться на шкіру, всмоктуються з її поверхні в кров (при цьому речовини потрапляють у системний кровотік, минаючи печінку) і мають резорбтивну дію. Останнім часом цей шлях використовують для введення нітрогліцерину. За допомогою трансдермальних лікарських форм можна довго підтримувати постійну терапевтичну концентрацію лікарської речовини в крові і таким чином забезпечити тривалий лікувальний ефект. Так, пластирі, що містять нітрогліцерин, мають антиангінальну дію (лікувальний ефект при стенокардії) протягом 12 год.

Можливе введення іонізованих лікарських речовин за допомогою іоно-форезу (іонофоретичне введення). Всмоктування таких речовин після нанесення на шкіру чи слизові оболонки відбувається під впливом слабкого електричного поля.

Крім того, лікарські речовини наносять на шкіру або слизові оболонки для одержання місцевої дії. У таких випадках використовують спеціальні лікарські форми для зовнішнього застосування (мазі, креми, розчини для зовнішнього застосування тощо). При цьому всмоктування ЛХ у кров є небажаним.

Лікарські речовини можна вводити також в порожнину плеври (протитуберкульозні засоби), в порожнину суглобової сумки (введення гідрокортизону при ревматоїдному артриті), в тіло і в просвіт органу (наприклад, введення окситину в шийку і тіло матки для зупинки післяпологових кровотеч).

^ 1.2. РОЗПОДІЛ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ

Після надходження в системний кровотік ЛВ розподіляються в різні органи та тканини. Характер розподілу ЛВ багато в чому визначається їх здатністю розчинятися у воді або ліпідах (тобто їх відносною гідрофільністю або ліпофільністю), а також інтенсивністю регіонарного кровотоку.

Полярні гідрофільні речовини розподіляються в організмі нерівномірно. Більшість гідрофільних ЛВ не проникають у клітини та розподіляються в основному в плазмі крові та інтерстиціальної рідини. В інтерстиціальну рідину вони потрапляють через міжклітинні проміжки ендотелії судин. В ендотелії капілярів мозку міжклітинні проміжки відсутні - ендотеліальні клітини щільно прилягають одна до одної (між клітинами є так звані щільні контакти). Такий безперервний шар ендотеліальних клітин утворює гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), що перешкоджає розподілу гідрофільних полярних речовин (у тому числі іонізованих молекул) у тканині мозку (див. рис. 1.3). Певну бар'єрну функцію виконують, мабуть, клітини глії. Через цей бар'єр небагато гідрофільних ЛВ (наприклад, леводопа) проникають лише за допомогою активного транспорту.

Однак є ділянки мозку, які не захищені гематоенцефалічним бар'єром. Тригерна зона блювотного центру доступна для дії речовин, що не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, таких як антагоніст дофамінових рецепторів домперидон. Це дозволяє використовувати домперидон як протиблювотний засіб, що не впливає на інші структури мозку. Крім того, при запаленні мозкових оболонок гематоенцефалічний бар'єр стає більш проникним для гідрофільних ЛВ (це дозволяє вводити внутрішньовенно натрієву сіль бензилпеніциліну для лікування бактеріального менінгіту).

Крім гематоенцефалічних бар'єрів, в організмі є інші гістогематичні бар'єри (тобто бар'єри, що відокремлюють кров від тканин), які є перешкодою для розподілу гідрофільних ЛВ. та плацентарний бар'єри. Плацентарний бар'єр під час вагітності перешкоджає проникненню деяких полярних гідрофільних ЛВ з організму матері в організм плода.

Щодо рівномірно розподіляються в організмі ліпофільні неполярні речовини. Вони проникають шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин та розподіляються як у позаклітинній, так і у внутрішньоклітинній рідині організму. Ліпофільні ЛВ проходять через усі гістогематичні бар'єри, зокрема, дифундують безпосередньо через мембрани ендотеліальних клітин капілярів у тканині мозку. Ліпофільні ЛВ легко проходять через плацентарний бар'єр. Багато лікарських засобів можуть надавати небажану дію на плід і тому прийом препаратів вагітними жінками повинен перебувати під суворим контролем.

Вплив на розподіл ЛВ надає також інтенсивність кровопостачання органів та тканин. Лікарські речовини розподіляються швидше в органи, що добре перфузуються, тобто. органи з інтенсивним кровопостачанням, такі як серце, печінка, нирки та досить повільно – у тканині з відносно поганим кровопостачанням – підшкірну клітковину, жирову та кісткову тканину.

^ 1.3. ДЕПОНУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ

Г При розподілі в організмі деякі Л частково можуть затримуватися і накопичуватися в різних тканинах. Відбувається це в основному внаслідок оборотного зв'язування ЛХ з білками, фосфоліпідами та нуклеопротеїнами клітин. Цей процес називається депонування. Концентрація речовини в місці її депонування (депо) може бути досить високою. З депо речовина поступово вивільняється в кров і розподіляється по інших органах та тканинах, у тому числі досягаючи місця своєї дії. Депонування може призвести до подовження (пролонгування) дії препарату або виникнення ефекту післядії. Так відбувається при введенні засобу для внутрішньовенного наркозу - тіопенталу-натрію, високоліпофільного з'єднання, яке накопичується в жировій тканині. Препарат викликає нетривалий наркоз (близько 15 хв), після припинення якого настає післянаркозний сон (протягом 2-3 год), пов'язаний з вивільненням тіопенталу з депо.

Депонування ЛХ у деяких тканинах може призвести до розвитку побічних ефектів. Наприклад, тетрацикліни зв'язуються з кальцієм і накопичуються в кістковій тканині. При цьому вони можуть порушувати розвиток скелета у дітей. З цієї причини ці препарати не повинні призначатися вагітним жінкам.

Багато Л зв'язуються з білками плазми крові. Слабокислі сполуки (нестероїдні протизапальні засоби, сульфаніламіди) пов'язуються в основному з альбумінами (найбільшою фракцією білків плазми), а слабкі основи – з α1-кислим глікопротеїном та деякими іншими білками плазми крові. Зв'язування ЛВ з білками плазми - оборотний процес, який може бути представлений наступним чином:

ЛВ+білок комплекс ЛВ-білок.

Комплекси речовина - білок не проникають через мембрани клітин та через міжклітинні проміжки в ендотелії судин (не фільтруються вони і в капілярах ниркових клубочків) і тому є своєрідним резервуаром або депо даної речовини у крові.

Пов'язане з білками ЛХ не виявляє фармакологічної активності. Але оскільки це зв'язування є оборотним, частина речовини постійно вивільняється з комплексу з білком (відбувається це при зниженні концентрації вільної речовини в плазмі крові) і має фармакологічну дію.

Зв'язування Л з білками плазми крові не є специфічним. Різні ЛВ можуть зв'язуватися з одними і тими ж білками з досить високим афінітетом, при цьому вони конкурують за місця зв'язування на молекулах білкових і можуть витісняти один одного. При цьому велике значення має ступінь зв'язування речовин із білками при їх терапевтичних концентраціях у крові. Так, наприклад, толбутамід (гіпоглікемічне засіб, що застосовується при цукровому діабеті) приблизно на 96% зв'язується з білками плазми крові (при цьому у вільному, а отже, в активному стані в крові знаходиться лише близько 5% речовини). При одночасному призначенні сульфаніламідів, які в терапевтичних концентраціях зв'язуються зі значною фракцією білків плазми, відбувається швидке витіснення толбутаміду з місць зв'язування. Це призводить до підвищення концентрації вільного толбутаміду tfc крові. Результатом, як правило, є надмірна гіпоглікемічна дія препарату, а також швидке припинення його ефекту, оскільки одночасно прискорюється біотрансформація та виведення з організму незв'язаної з білками речовини. Особливу небезпеку становить одночасне призначення сульфаніламідів та антикоагулянту варфарину, який зв'язується з білками плазми на 99%. Швидке підвищення концентрації вільного варфарину (препарату з малою широтою терапевтичної дії) призводить до різкого зниження згортання крові та кровотеч.

^ 1.4. БІОТРАНСФОРМАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Біотрансформація (метаболізм)- Зміна хімічної структури лікарських речовин та їх фізико-хімічних властивостей під дією ферментів організму. Основною спрямованістю цього процесу є перетворення лі-пофільних речовин, які легко реабсорбуються в ниркових канальцях, гідрофільні полярні сполуки, які швидко виводяться нирками (не реабсорбуються в ниркових канальцях). У процесі біотрансформації зазвичай відбувається зниження активності (токсичності) вихідних речовин.

Біотрансформація ліпофільних ЛВ в основному відбувається під впливом ферментів печінки, локалізованих у мембрані ендоплазматичного ретикулу-му гепатоцитів. Ці ферменти називаються мікросомальними, тому що

Вони виявляються пов'язаними з дрібними субклітинними фрагментами гладкого ендоплазматичного ретикулуму (мікросомами), які утворюються при гомогенізації печінкової тканини або тканин інших органів і можуть бути виділені центрифугуванням (осаджуються в так званій "мікросомальній" фракції).

У плазмі крові, а також у печінці, кишечнику, легенях, шкірі, слизових оболонках та інших тканинах є немікросомальні ферменти, локалізовані в цитозолі або мітохондріях. Ці ферменти можуть брати участь у метаболізмі гідрофільних речовин.

Розрізняють два основні види метаболізму лікарських речовин:

несинтетичні реакції (метаболічна трансформація);
синтетичні реакції (кон'югація).

Лікарські речовини можуть піддаватися або метаболічної біотрансформації (при цьому утворюються речовини, які називаються метаболітами), або кон'югації (утворюються кон'югати). Але більшість Л В спочатку метаболізується за участю несинтетичних реакцій з утворенням реакційноздатних метаболітів, які потім вступають у реакції кон'югації.

Кметаболічної трансформації відносяться такі реакції: окиснення, відновлення, гідроліз. Багато ліпофільних сполук піддаються окисленню в печінці під впливом мікросомальної системи ферментів, відомих як оксидази змішаних функцій, або монооксигенази. Основними компонентами цієї системи є цитохром Р-450-редуктаза та цитохром Р-450 - гемопротеїн, який пов'язує молекули лікарської речовини та кисень у своєму активному центрі. Реакція протікає за участю НАДФН. В результаті відбувається приєднання одного атома кисню до субстрату (лікарської речовини) з утворенням гідроксильної групи (реакція гідроксилювання).

RH + 0 2 + НАДФН + Н + -> ROH + Н 2 0 + НАДФ +, де RH – лікарська речовина, a ROH – метаболіт.

Оксидази змішаних функцій мають низьку субстратну специфічність. Відомо багато ізоформ цитохрому Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), кожна з яких може метаболізувати декілька лікарських речовин. Так, ізо-форма CYP2C9 бере участь у метаболізмі варфарину, фенітоїну, ібупрофену, CYP2D6 метаболізує іміпрамін, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепін, циклоспорин, еритроміцин, ніфедипін, верапам. Окислення деяких лікарських речовин відбувається під впливом немікросомальних ферментів, які локалізовані в цитозолі або мітохондріях. Для цих ферментів характерна субстратна специфічність, наприклад, моноаміноксидаза А метаболізує норадреналін, адреналін, серотонін, алкогольдегідрогеназа метаболізує етиловий спирт до ацетальдегіду.

Відновлення лікарських речовин може відбуватися за участю мікросомальних (хлорамфенікол) та немікросомальних ферментів (хлоралгідрат, налоксон).

Гідроліз лікарських речовин здійснюється в основному немікросомаль-ними ферментами (естеразами, амідазами, фосфатазами) у плазмі крові та тканинах. При цьому внаслідок приєднання води відбувається розрив ефірних, амідних та фосфатних зв'язків у молекулах лікарських речовин. Гідролізу піддаються складні ефіри - ацетилхолін, суксаметоній (гідролізуються за участю холінестераз), аміди (прокаїнамід), ацетилсаліцилова кислота (див. табл. 1.1).

Таблиця 1.1.Основні шляхи метаболізму (біотрансформації) лікарських речовин

Процеси

Біотрансформації

Ферменти

Хімічні реакції

Лікарські речовини

Метаболічні реакції

Окислення

Гідроксилази

Деметилази N-оксидази S-оксидази

Гідроксилювання

Дезамінування

N-окислення

S-окислення

Фенобарбітал, кодеїн, циклоспорин, фенітоїн, пропранолол, варфарин.

Діазепам, амфетамін, ефедрин.

Морфін, хінідин, ацетамінофен.

Фенотіазини, омепразол, циметидин

Відновлення

Редуктази

Відновлення

Хлоралгідрат, метронідазол, нітрофурани

Гідроліз

Естерази

Амідази

Гідроліз складних ефірів

Гідроліз амідів

Прокаїн, ацетилсаліцилова кислота, еналаприл, кокаїн.

Новокаїнамід, лідокаїн, індомета-цин

Біосинтетичні реакції

^ Кон'югація із Залишком сірчаної кислоти
Сульфотрансферази	Освіта сульфатів	Ацетамінофен, стероїди, метилдофа, естрон
^ Кон'югація із залишком глюкуронової кислоти
Глюкуронілтрансф-раза	Утворення ефірів, тіо-ефірів або амідів глюкуронової кислоти	Ацетамінофен, хлорамфенікол, діазепам, морфін, дигоксин
^ Кон'югація з залишками а-амі нокислот (Гліцицин, глутамін)	Амідування	Нікотинова кислота, саліцилова кислота
Метилювання
Метилтрансферази	Приєднання метальної групи	Допамін, епінефрін, гістамін
Ацетилювання
N-ацетилтрансфе рази	Утворення амідів оцтової кислоти	Сульфаніламіди, ізоніазид

Метаболіти, які утворюються в результаті несинтетичних реакцій, можуть в окремих випадках мати більш високу активність, ніж вихідні сполуки. Прикладом підвищення активності лікарських речовин у процесі метаболізму є використання попередників ліків (проліки). Проліки фармакологічно неактивні, але в організмі вони перетворюються на активні речовини. Наприклад, препарат для лікування неспецифічного виразкового коліту салазопіридазин під дією ферменту азоредуктази кишечника перетворюється на сульфапіридазин та 5-аміносаліцилову

Кислоту, що мають антибактеріальну та протизапальну дію. Багато антигіпертензивних засобів, наприклад інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприл), гідролізуються в організмі з утворенням активних сполук. Проліки мають ряд переваг. Найчастіше з допомогою вирішуються проблеми з доставкою лікарської речовини до місця його дії. Наприклад, леводопа є попередником дофаміну, але на відміну від дофаміну вона проникає через гематоенцефалічний бар'єр у ЦНС, де під дією ДОФА-декарбоксилази перетворюється на активну речовину – дофамін.

Іноді продукти метаболічної трансформації виявляються токсичнішими, ніж вихідні сполуки. Так, токсичні ефекти препаратів, що містять нітрогрупи (метронідазол, нітрофурантоїн), визначаються проміжними продуктами метаболічного відновлення N0 2 -rpynn.

У процесі біосинтетичних реакцій (кон'югація) до функціональних угруповань молекул лікарських речовин або їх метаболітів приєднуються залишки ендогенних сполук (глюкуронової кислоти, глутатіону, гліцину, сульфати та ін.) або високополярні хімічні групи (ацетильні, метильні групи). Ці реакції протікають за участю ферментів (переважно трансфераз) печінки, а також ферментів інших тканин (легкі, нирки). Локалізуються ферменти в мікросомах або цитозольної фракції (див. табл. 1.1).

Найбільш загальною реакцією є кон'югація з глюкуроновою кислотою. Приєднання залишків глюкуронової кислоти (утворення глюкуронідів) відбувається за участю мікросомального ферменту UDP-глюкуронілтрансфе-рази, що володіє низькою субстратною специфічністю, внаслідок чого дуже багато лікарських речовин (а також деякі екзогенні сполуки, такі як кортикостероїди та білірубін); . У процесі кон'югації утворюються високополярні гідрофільні сполуки, які швидко виводяться нирками (багато метаболітів також піддаються кон'югації). Кон'югати, як правило, менш активні та токсичні, ніж вихідні лікарські речовини.

Швидкість біотрансформації лікарських речовин залежить багатьох чинників. Зокрема, активність ферментів, що метаболізують лікарські речовини, залежить від статі, віку, стану організму, одночасного призначення інших лікарських засобів. У чоловіків активність мікросомальних ферментів вища, ніж у жінок, оскільки синтез цих ферментів стимулюється чоловічими статевими гормонами. Тому деякі речовини метаболізуються швидше у чоловіків, ніж у жінок.

В ембріональному періоді відсутня більшість ферментів метаболізму лікарських речовин, у новонароджених у перший місяць життя активність цих ферментів знижена і досягає достатнього рівня лише через 1-6 місяців. Тому в перші тижні життя не рекомендується призначати такі лікарські речовини, як хлорамфенікол (внаслідок недостатньої активності ферментів уповільнені процеси його кон'югації та виявляються токсичні ефекти).

Активність ферментів печінки знижується у старечому віці, внаслідок чого зменшується швидкість метаболізму багатьох лікарських речовин (особам старше 60 років такі препарати призначають у менших дозах). При захворюваннях печінки знижується активність мікросомальних ферментів, уповільнюється біотрансформація деяких лікарських речовин та відбувається посилення та подовження їх дії. У стомлених та ослаблених хворих знешкодження лікарських речовин відбувається повільніше.

Під впливом деяких лікарських речовин (фенобарбітал, рифампіцин, карбамазепін, гризеофульвін) може відбуватися індукція (збільшення швидкості синтезу) мікросомальних ферментів печінки. В результаті при одночасному призначенні з індукторами мікросомальних ферментів інших препаратів (наприклад, глюкокортикоїдів, пероральних контрацептивів) підвищується швидкість метаболізму останніх та знижується їхня дія. У деяких випадках може збільшуватись швидкість метаболізму самого індуктора, внаслідок чого зменшуються його фармакологічні ефекти (карбамазепін).

Деякі лікарські речовини (циметидин, хлорамфенікол, кетоконазол, етанол) знижують активність метаболізуючих ферментів. Наприклад, циметидин є інгібітором мікросомального окиснення і, уповільнюючи метаболізм варфарину, може підвищити його антикоагулянтний ефект та спровокувати кровотечу. Відомі речовини (фуранокумарини), що містяться в грейпфрутовому соку, які пригнічують метаболізм таких лікарських речовин, як циклоспорин, мідазол, алпразол і, отже, посилюють їх дію. При одночасному застосуванні лікарських речовин з індукторами або інгібіторами метаболізму необхідно коригувати дози цих речовин.

Швидкість метаболізму деяких лікарських речовин визначається генетичними факторами. З'явився розділ фармакології фармакогенетика,одним із завдань якого є вивчення патології ферментів лікарського метаболізму. p align="justify"> Зміна активності ферментів часто є наслідком мутації гена, що контролює синтез даного ферменту. Порушення структури та функції ферменту називають ензімопатією (ферментопатією). При ензимопатіях активність ферменту може бути підвищена, і в цьому випадку процес метаболізму лікарських речовин пришвидшується та їх дія знижується. І навпаки, активність ферментів може бути знижена, внаслідок чого руйнування лікарських речовин відбуватиметься повільніше і дія їх посилюватиметься аж до появи токсичних ефектів. Особливості дії лікарських речовин у осіб із генетично зміненою активністю ферментів наведено у табл. 1.2.

Таблиця 1.2.Особливі реакції організму на лікарські речовини при генетичній недостатності деяких ферментів

Недостатність ферменту	Особливі реакції	Лікарські речовини	Поширення серед населення
Глюкозо-6-фосфатде-гідрогеназа еритроцитів	Гемоліз еритроцитів внаслідок утворення хінону. Гемолітична анемія	Хінін, хінідин, сульфаніламіди, ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол	Тропічні та субтропічні країни; до 100 млн осіб
N-ацетилтрансфераза печінки	Частіші побічні реакції через повільне ацетилювання речовин	Ізоніазид, сульфаніламіди, прокаїнамід	Європоїди (до 50%)
Каталаза	Відсутність ефекту через повільне утворення атомарного кисню	Перекис водню	У Японії, Швейцарії (до 1%)
Псевдохолінестераза плазми крові	Тривала релаксація скелетних м'язів (6-8 год замість 5-7 хв) через повільний гідроліз речовини	Сукцинілхолін (дитілін)	Європоїди (0,04%), ескімоси (1%)

^ 1.5. ВИВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН З ОРГАНІЗМУ

Лікарські речовини та їх метаболіти виводяться (екскретуються) з організму в основному із сечею (ниркова екскреція), а також із жовчю у просвіт кишечника.

Ниркова екскреція. Виведення лікарських речовин та їх метаболітів нирками відбувається за участю трьох основних процесів: клубочкової фільтрації, активної секреції у проксимальних канальцях та канальцевої реабсорбції.

Клубочкова фільтрація. Лікарські речовини, розчинені в плазмі крові (за винятком речовин, пов'язаних з білками плазми і високомолекулярних сполук), фільтруються під гідростатичним тиском через міжклітинні проміжки в ендотелії капілярів ниркових клубочків і потрапляють у просвіт канальців. Якщо ці речовини не реабсорбуються у ниркових канальцях, вони виводяться із сечею.

Активна секреція Шляхом активної секреції в просвіт канальців виділяється більшість речовин, екскретованих нирками. Речовини секретуються в проксимальних канальцях за допомогою спеціальних транспортних систем проти концентрації градієнта (цей процес вимагає витрати енергії). Існують окремі транспортні системи для органічних кислот (пеніциліни, саліцилати, сульфаніламіди, тіазидні діуретики, фуросемід та ін.) та органічних основ (морфін, хінін, дофамін, серотонін, амілорид та ряд інших речовин). У процесі виділення органічні кислоти (також як органічні основи) можуть конкурентно витісняти один одного із зв'язку з транспортними білками, внаслідок чого екскреція речовини, що витісняється, знижується.

Реабсорбція (зворотне всмоктування). Через мембрани ниркових канальців лікарські речовини реабсорбуються шляхом пасивної дифузії за градієнтом концентрації. Таким чином, реабсорбуються неполярні ліпофільні сполуки, так як вони легко проникають через мембрани епітеліальних клітин ниркових канальців. Гідрофільні полярні речовини (у тому числі іонізовані сполуки) практично не реабсорбуються та виводяться з організму. Таким чином, виведення нирками слабких кислот і слабких основ прямо пропорційно до ступеня їх іонізації і, отже, значною мірою залежить від рН сечі.

/Кисла реакція сечі сприяє екскреції слабких основ (наприклад, алкалоїдів нікотину, атропіну, хініну) і ускладнює виділення слабких кислот (барбітуратів, ацетилсаліцилової кислоти). Щоб прискорити виведення нирками слабких основ, слід змінити реакцію сечі вкислу сторону (зменшити рН сечі). Зазвичай у разі призначають хлорид амонію. І навпаки, якщо необхідно підвищити екскрецію слабких кислот, призначають гідрокарбонат натрію та інші сполуки, що зрушують реакцію сечі в лужну сторону (підвищують рН сечі). Внутрішньовенне введення бікарбонату натрію, зокрема, використовують для прискореного виведення барбітуратів або ацетилсаліцилової кислоти у разі їх передозування.

Реабсорбція деяких ендогенних речовин (амінокислоти, глюкоза, сечова кислота) здійснюється активним транспортом.

Виведення через шлунково-кишковий тракт. Багато лікарських речовин (дигоксин, тетрацикліни, пеніциліни, рифампіцин та ін) виділяються з жовчю в просвіт кишечника (у незміненому вигляді або у вигляді метаболітів і кон'югатів) і частково виводяться з організму з екскрементами. Однак частина речовин може повторно всмоктуватись і при проходженні через печінку знову

Виділятися з жовчю у просвіт кишечника тощо. Цей циклічний процес називається ентерогепатичною (кишково-печінковою) циркуляцієюДеякі речовини (морфін, хлорамфенікол) виділяються з жовчю у вигляді кон'югатів з глю-куроновою кислотою (глюкуронідів), що гідролізуються в кишечнику з утворенням активних речовин, які знову піддаються реабсорбції. Таким чином, ентерогепатична циркуляція сприяє пролонгуванню дії лікарських речовин. Деякі лікарські речовини погано всмоктуються із шлунково-кишкового тракту та повністю виводяться з організму через кишечник. Такі речовини переважно застосовують для лікування або профілактики кишкових інфекцій та дисбактеріозу (неоміцин, ністатин).

Газоподібні та леткі речовини виділяються легкими. У такий спосіб виводяться кошти для інгаляційного наркозу. Деякі речовини можуть виділятися потовими, слинними залозами (пеніциліни, йодиди), залозами шлунка (хінін) та кишечника (слабкі органічні кислоти), слізними залозами (рі-фампіцин), молочними залозами в період лактації (снодійні засоби, спирт етиловий, нікотин та ін.) .). Під час годування лікарські речовини, що виділяються молочними залозами, можуть разом із молоком потрапити до організму дитини. Тому матерям, що годують, протипоказано призначення лікарських препаратів (цитостатиків, наркотичних анальгетиків, хлорамфеніколу, ізоніазиду, діазепаму, антитиреоїдних засобів та ін.), які можуть викликати серйозні порушення розвитку і несприятливо впливати на дитину.

Для характеристики сукупності процесів, у яких активна лікарська речовина видаляється з організму, вводиться поняття елімінація,яке поєднує два процеси: біотрансформацію та виведення. Кількісно процес елімінації характеризується низкою фармакокінетичних параметрів (див. розділ «Математичне моделювання фармакокінетичних процесів»).

^ 1.6. МАТЕМАТИЧНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ФАРМАКОКІНЕТИЧНИХ ПРОЦЕСІВ

Величина та тривалість фармакологічного ефекту багато в чому визначається концентрацією лікарської речовини (ЛВ) у тих органах або тканинах, де вона надає свою дію. Тому дуже важливо підтримувати певну (терапевтичну) концентрацію ЛХ у місці його дії. Однак у
більшості випадків концентрацію речовини в тканинах визначити практично
неможливо, тому при фармакокінетичних дослідженнях визначають кон
центрації ЛВ у плазмі крові, які для більшості речовин корелюють з
їх концентраціями в органах-мішенях.

В результаті всмоктування, розподілу, депонування та елімінації (біотрансформації та виведення) ЛВ його концентрація у плазмі крові змінюється. Ці зміни можна відобразити графічно. Для цього концентрацію лікарської речовини вимірюють у плазмі крові одразу і через певні проміжки часу після його введення та на підставі отриманих даних будують криву зміни концентрації ЛХ у часі, або так звану фармако-кінетичну криву (рис. 1.6).

Для того, щоб кількісно оцінити вплив процесів всмоктування, розподілу депонування та елімінації на концентрацію ЛХ у крові, використовують математичні фармакокінетичні моделі. Розрізняють однокамерні, двокамерні та багатокамерні фармакокінетичні моделі.

Час

внутрішньовенне введення
введення всередину (per os)

Мал. 1.6.Зміна концентрації лікарської речовини у часі при внутрішньовенному та позасудинному введенні.

В однокамерній моделі організм умовно подають у вигляді камери, заповненої рідиною. Речовина може надходити в камеру поступово, як при введенні всередину (або інших позасудинних шляхах введення), або миттєво, як при швидкому внутрішньовенному введенні (рис. 1.7).

Після надходження речовини в камеру в кількості D воно розподіляється миттєво і рівномірно і займає об'єм камери, при цьому концентрація речовини, яка створюється в камері, позначається як початкова концентрація - 0 . Об'єм розподілу речовини у камері - V d (volume of distribution) = D/C 0 .

У клінічній практиці використовують параметр, який отримав назву здається обсяг розподілу(apparent volume of distribution, V d).

Здається обсяг розподілу - гіпотетичний обсяг рідини організму, в якому лікарська речовина розподілена рівномірно і при цьому знаходиться в концентрації, що дорівнює концентрації даної речовини в плазмі крові (С). Відповідно, об'єм розподілу, що здається, V d = Q/C де Q - кількість речовини в організмі при концентрації в плазмі крові С.

Якщо припустити, що речовина після внутрішньовенного введення в дозі D миттєво і рівномірно розподілилася в організмі, то обсяг розподілу V d = D/C 0 , де З 0 - початкова концентрація речовини в плазмі крові.

Обсяг розподілу, що здається, дозволяє судити про те, в якому співвідношенні розподіляється речовина між рідинами організму (плазмою крові, інтерстиціальної, внутрішньоклітинної рідинами). Так, якщо величина V d будь-якої речовини має значення приблизно 3 л (середній об'єм плазми

крові), це означає, що ця речовина переважно знаходиться у плазмі крові. Такий обсяг розподілу характерний для великомолекулярних сполук, які практично не проникають у клітини крові та через ендотелій судин (не виходять за межі судинного русла), наприклад, для гепарину (V d – близько 4 л).

Якщо V d дорівнює 15 л (сума середніх об'ємів плазми та інтерстиціальної рідини), речовина переважно знаходиться в плазмі крові та інтерстиціальної рідини (у позаклітинній рідині), тобто. не проникає усередину клітин. Імовірно, це гідрофільна сполука, яка не проходить через клітинні мембрани. До таких речовин належать аміноглікозидні антибіотики (гентаміцин, тобраміцин). Тому ці антибіотики мало впливають на мікроорганізми, що усередині клітин, тобто. неефективні щодо внутрішньоклітинних інфекцій.

Деякі лікарські речовини мають об'єм розподілу близько 40 л (середній об'єм всіх рідин організму). Це означає, що вони перебувають як у позаклітинній, і у внутрішньоклітинної рідинах організму, тобто. проникають через мембрани клітин. В основному так розподіляються в організмі ліпо-фільні неполярні сполуки.

Якщо величина V d лікарської речовини значно перевищує обсяг рідин організму, ця речовина швидше за все депонувалася в периферичних тканинах, і її концентрація у плазмі надзвичайно мала. Великі значення обсягу розподілу характерні для трициклічних антидепресантів іміпраміну та амітриптиліну (V d - близько 1600 л). Такі Л не можуть бути ефективно видалені з організму за допомогою гемодіалізу.

Після миттєвого та рівномірного розподілу речовини в об'ємі камери та досягнення концентрації 0 концентрація речовини в камері поступово знижується за участю двох процесів - біотрансформації та екскреції (див. рис. 1.7). Обидва ці процеси поєднуються терміном елімінація.

Більшість лікарських речовин швидкість елімінації залежить від концентрації речовини (що менше концентрація речовини, тим менше швидкість елімінації). У цьому крива зміни концентрації речовини у часі має експоненційний характер (рис. 1.8). Така елімінація відповідає кінетиці 1-го порядку (в одиницю часу елімінується певна частинаречовини ^.

Основними параметрами, що характеризують процес елімінації, є константа швидкості елімінації(k el , k e) та період напівелімінації(T 1/2).

48
Константа швидкості елімінації 1-го порядку вказує, яка частина речовини елімінується з організму в одиницю часу (розмірність мін -1, год -1). Наприклад, якщо k eI будь-якої речовини, яку ввели внутрішньовенно в дозі 100 мг, становить 0,1 год~", то через 1 год кількість речовини в крові дорівнюватиме 90 мг, а через 2 год - 81 мг і т.д .

Небагато лікарських речовин (етанол, фенітоїн) елімінуються відповідно до кінетики нульового порядку. Швидкість такої елімінації залежить від концентрації речовини і є постійної величиною, тобто. в одиницю часу елімінується певну кількістьречовини (наприклад, за 1 годину елімінується 10 г чистого етанолу). Пов'язано це з тим, що при терапевтичних концентраціях названих речовин у крові відбувається насичення ферментів, які метаболізують ці речовини. Тому зі збільшенням концентрації таких речовин у крові швидкість їх елімінації не підвищується.

Період напівелімінації (t I/2, half-life) - час, за який концентрація речовини в плазмі знижується на 50% (рис. 1.9). Для більшості ЛХ (для тих, елімінація яких підпорядковується кінетиці 1-го порядку) період напівелімінації - величина постійна у певних межах і не залежить від дози ЛХ. Тому, якщо за один період напівелімінації з плазми крові видаляється 50% внутрішньовенно введеного ЛХ, то за 2 періоди - 75%, а за 3,3 періоди - 90% (цей параметр використовують для підбору інтервалів між введеннями речовини, необхідних для підтримки її постійної концентрації у крові).

Період напівелімінації пов'язаний із константою швидкості елімінації наступним співвідношенням:

T 1/2 = ln2/k eI = 0,693/k el.

Якщо відразу після внутрішньовенного введення речовини проводити вимірювання його концентрації в плазмі через короткі інтервали часу, то можна отримати двофазний характер зміни концентрації речовини в крові (див. рис. 1.11).

Такий самий характер кривої можна отримати за допомогою двокамерної фармакокінетичної моделі (рис. 1.10). У цій моделі організм представляють у вигляді двох сполучених між собою камер. Одна з камер цієї моделі називається центральною і представляє плазму крові та добре перфузуються органи (серце, печінка, нирки, легені), а інша, звана периферичною, представляє

погано перфузовані тканини (шкіру, жирову, м'язову тканину). Речовину вводять у центральну камеру, де вона миттєво і рівномірно розподіляється і звідки проникає в периферичну камеру. Цей період позначається як фаза розподілу, або -фаза. Потім речовина перерозподіляється з периферичної камери центральну і видаляється з неї внаслідок елімінації. Ця фаза (фаза елімінації) позначається як β-фаза. α-фаза характеризується параметром, який називається періодом напіврозподілу - t 1/2(X , а характеристикою β-фази є власне період напівелімінації, що позначається як t 1/2 g (рис. 1.11). оскільки речовина розподіляється з центральної камери в периферичну швидше, ніж елімінується.

Кліренс – фармакокінетичний параметр, який характеризує швидкість звільнення організму від лікарської речовини.

Оскільки звільнення організму від ЛХ відбувається за рахунок процесів біотрансформації (метаболізму) та екскреції, розрізняють метаболічний та екскреторний кліренс. Метаболічний кліренс (Cl met) та екскреторний кліренс (С ехсг) у сумі складають системний (загальний) кліренс (Cl t , total clearance):

Cl met + З excr = Cl t

Системний кліренс чисельно дорівнює обсягу розподілу, що звільняється від речовини в одиницю часу (розмірність - об'єм в одиницю часу, наприклад, мл/хв, л/год, іноді з урахуванням маси тіла, наприклад, мл/кг/хв):

CL t = V d k el

Значення кліренсу прямо пропорційні швидкості елімінації речовини і обернено пропорційні його концентрації в біологічній рідині (у крові, плазмі крові, сироватці):

Де С – концентрація речовини.

Залежно від шляхів елімінації Л розрізняють нирковий кліренс (С1 геп), печінковий кліренс (Cl hep), а також кліренс, що здійснюється іншими органами (легкими, слинними, потовими і молочними залозами, позапечінковий метаболізм). Найбільш важливими складовими системного кліренсу є нирковий та печінковий кліренс.

Нирковий кліренс чисельно дорівнює обсягу плазми крові, який звільняється від ЛХ в одиницю часу і залежить від інтенсивності процесів клубочкової фільтрації, канальцевої секреції та реабсорбції. Нирковий кліренс можна визначити при постійній концентрації речовини у плазмі:

Де C u – концентрація речовини в сечі, С – концентрація речовини в плазмі крові та V u – швидкість сечовиділення.

Печінковий кліренс залежить від процесів біотрансформації ЛВ та екскреції незміненого ЛВ із жовчю. Значення ниркового та печінкового кліренсу слід враховувати при призначенні ЛХ хворим з недостатністю нирок або печінки відповідно.

^ Оптимізація дозування лікарських речовин

Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту ЛВ необхідно постійно підтримувати його терапевтичну концентрацію у крові. Рівень речовини, що постійно підтримується в плазмі крові, позначається як стаціонарна концентрація(C ss, З steady-state). Стаціонарна концентрація встановлюється при досягненні рівноваги між процесом надходження речовини в системний кровотік та процесом його елімінації (коли швидкість надходження дорівнює швидкості елімінації). Найбільш простим способом досягнення стаціонарної концентрації є внутрішньовенне краплинне введення (рис. 1.12). При внутрішньовенному краплинному введенні величина C ss залежить від швидкості введення речовини, яку можна визначити за формулою D/T = CI.

ЛВ необхідно вводити з такою швидкістю, щоб підтримувати його терапевтичну концентрацію у крові. Існує діапазон терапевтичних концентрацій (рис. 113). Нижня межа цього діапазону - мінімальна ефективна концентрація (С™ п, нижче за цю концентрацію речовина не надає необхідної дії), верхня межа - максимальна безпечна концентрація (С™ вище якої знаходиться область токсичних концентрацій). Зазвичай підтримують середню концентрацію діапазону, тобто. середню терапевтичну концентрацію речовини у крові. Значення середніх терапевтичних концентрацій лікарських речовин наводяться у довідковій літературі.

Час досягнення стаціонарної терапевтичної концентрації речовини в крові залежить від періоду напівелімінації. Через період напівелімінації досягається 50%, через 2 періоди напівелімінації – 75% та через 3,3 періоду – 90% від стаціонарного рівня речовини в крові. Тому при необхідності отримання швидкого терапевтичного ефекту, особливо якщо речовина має досить великий період напівелімінації, спочатку вводять велику дозу навантажувального препарату (для досягнення стаціонарної терапевтичної концентрації), а потім речовину вводять інфузійно з певною швидкістю для підтримки стаціонарної концентрації. Однак найчастіше речовини призначають окремими дозами через певні інтервали часу (найчастіше речовини призначають внутрішньо). У таких випадках концентрація речовини в крові не залишається постійною, а змінюється щодо стаціонарного рівня, причому ці коливання не повинні виходити за межі діапазону терапевтичних концентрацій. Тому після призначення навантажувальної дози, яка забезпечує швидке досягнення стаціонарної терапевтичної концентрації, вводять менші за величиною підтримуючі дози, які повинні забезпечити лише невеликі коливання концентрації речовини в крові щодо її стаціонарного терапевтичного рівня (рис. 1.14). Навантажувальну і підтримуючу дози ЛЗ для кожного конкретного хворого можна розрахувати за формулами, в яких використані фармакокінетичні параметри, представлені в цьому розділі: обсяг розподілу, період напівелімінації та ін. параметр, як біодоступність(Частина введеної дози речовини, яка в незміненому вигляді досягла системного кровотоку).

Біодоступність речовин при внутрішньому введенні залежить від багатьох факторів (див. стор. 33) і визначається наступним чином. Речовину вводять хворому внут-

рівно і вимірюють його концентрацію в крові через певні проміжки часу. З отриманих даних викреслюють криву зміни концентрації речовини у часі при внутрішньовенному введенні. Потім тому ж хворому цю речовину вводять внутрішньо в тій же дозі і визначають концентрацію в крові через певні інтервали часу. За результатами виміру будують криву зміни концентрації речовини у часі при введенні всередину (рис. 1.15).

Потім вимірюють площі під кривими концентрація – час (AUC, Area Under the Curve). Біодоступність речовини визначають за такою формулою:

Де F – біодоступність (Fraction); AUC - площа під кривою концентрація-час (Area Under the Curve).