UDC 612.017.11: 616.98-092: 578.828.6: 615.37 O1

PROPRIETĂȚI ȘI ROLUL FACTORULUI DE NECROZĂ ALPHA TUMORALĂ ÎN PATOGENEZĂ

INFECȚIA HIV

Pavel Dmitrievich Dunaev *, Serghei Vasilievich Boychuk, Ilshat Ganievich Mustafin Universitatea de Stat din Kazan

Revizuirea prezintă înțelegerea actuală a factorului alfa de necroză tumorală: originea acestuia, receptorii, proprietățile de bază, precum și rolul său în patogeneza infecției cu HIV (infecție cauzată de virusul imunodeficienței umane). Factorul de necroză tumorală alfa induce replicarea virală în limfocitele T CD4 +, monocite și macrofage, promovează moartea limfocitelor T CD4 + neinfectate, precum și CDS * prin mecanismul de apoptoză, care asigură progresia imunodeficienței. Factorul alfa de necroză tumorală menține viabilitatea limfocitelor T CD4 * infectate, contribuind la formarea unui rezervor de virus în corpul organismului bolnav. O creștere a conținutului factorului de necroză tumorală alfa în plasma sanguină a pacienților infectați cu HIV ar trebui considerată ca un marker al progresiei bolii.

Cuvinte cheie: factor de necroză tumorală alfa, replicare virală, apoptoză a limfocitelor, infecție cu HIV.

PROPRIETĂȚILE ȘI ROLUL FACTORULUI ALPHA DE NECROZĂ TUMORALĂ ÎN PATOGENEZA INFECȚIEI HIV P.D. Dunaev, S.V. Boychuk, I.G. Mustafin. Universitatea de Stat din Kazan, Kazan, Rusia. Această revizuire prezintă înțelegerea actuală cu privire la factorul alfa de necroză tumorală: originea, receptorii, proprietățile sale principale și rolul său în patogeneza infecției cu HIV (infecția cauzată de virusul imunodeficienței umane). Factorul alfa de necroză tumorală induce replicarea virală în limfocitele T CD4 +, monocite și macrofage, promovează moartea limfocitelor CD4 + T neinfectate, precum și a CD8 + prin mecanismul apoptozei, permițând progresul imunodeficienței. Factorul alfa de necroză tumorală menține viabilitatea limfocitelor T CD4 + infectate, contribuind la formarea rezervorului viral la pacient. Nivelurile crescute ale factorului alfa de necroză tumorală în plasma sanguină a persoanelor infectate cu HIV ar trebui considerate ca un marker al progresiei bolii. Cuvinte cheie: factor de necroză tumorală alfa, replicare virală, apoptoză a limfocitelor, infecție cu HIV.

Factorul de necroză tumorală alfa (TNFa, în literatura de limbă engleză TNFa - din factorul de necroză tumorală alfa) a fost descris în 1975. A fost izolat din serul sanguin al șoarecilor de laborator și a indus necroza tumorală (fibrosarcom) la aceste animale (de aici și numele său).

TNFa este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 17,4 kDa. Structura acestei molecule este omologă cu TNFr, factorul de creștere a nervilor, ligandul Fas, moleculele de membrană CD30 și CD40, care le unește într-o superfamilie comună a proteinelor TNF (superfamilia factorului de necroză tumorală).

Celulele producătoare de TNFα sunt: \u200b\u200b(1) leucocite, inclusiv monocite / macrofage, bazofile, neutrofile, limfocite T (T-Lf) - CD4 + și CD8 + activate, precum și celule NK (celule ucigașe naturale, din English Natural Killer), Celule LAK (celule NK activate de citokine); (2) alte tipuri de celule - endoteliale, catarg, celule dendritice, fibroblaste, cardiomiocite, celule stromale ale măduvei osoase roșii, celule neuroglia, celule ale țesutului adipos (adipocite). Trebuie remarcat faptul că producătorii predominanți ai acestei citokine sunt macrofagele activate și T-Lf.

Există două tipuri de receptori TNFα: tipul 1 (TNF-R1, p55, CD120a) și tipul 2 (TNF-R2, p75, CD120b). Predomină TNF-R1, prin care TNFa își realizează majoritatea efectelor biologice.

Adresa de corespondenta: [e-mail protejat] 290

fecte. Interacțiunea TNF-a cu TNF-R1 sau TNF-R2 pe suprafața celulei țintă poate duce la consecințe diferite.

În primul rând, este posibilă inducerea apoptozei celulei țintă. S-a arătat că partea citoplasmatică a moleculei receptorului TNF-R1 conține „domeniul morții” TRADD (TNFR-Associated Death Domen), care este prezent și în receptorul Fas. Domeniul TRADD transmite un semnal de la TNF-R1 către celula țintă. Pentru a începe programul de apoptoză, un semnal din acest domeniu trebuie să ajungă la moleculele FADD (Fas-Associated Death Domain) și RIP (Receptor Interacting Protein). Aceste proteine \u200b\u200bactivează enzime specifice caspază-protează FLICE (FADD-Like IL-1b-Converting protein) și endonucleaze (DNaze I și II), ceea ce duce la scindarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) și moartea ulterioară a celulei țintă. S-a demonstrat că legarea TNF-a la receptorul de membrană TNF-R2 al celulei țintă este, de asemenea, capabilă să inducă apoptoza acesteia. În acest caz, moleculele TRAF2 (factorul asociat TNFR) sunt inactivate. Moleculele TRAF2 susțin activitatea inhibitorului celular al proteinelor apoptozei (cIAP).

În al doilea rând, este posibilă situația opusă - inducerea unei cascade de reacții enzimatice (cu participarea factorului de transcripție nucleară NF-cr, proteina AP-1, proteina kinază MAPK și a altor proteine), ducând la activarea celulelor și blocând dezvoltarea apoptozei de către inhibitorii săi Bcl-2 c-FLIP.

Factori care determină răspunsul celulei la

TNFa, rămâne controversat. Micromediul celulei joacă un rol important. În special, în infecția cu HIV, proteinele virale promovează apoptoza mediată de TNFα a T-Lf CD4 + și CD8 + (vezi mai jos).

Participarea la implementarea răspunsului inflamator

TNF-a este sintetizat în centrul inflamației acute de către T-Lf și B-Lf, celule NK, monocite / macrofage. Induce activarea neutrofilelor și macrofagelor, precum și a chemotaxiei acestora. În macrofage, sub influența TNFα, crește sinteza factorilor de creștere (factor de stimulare a coloniilor de granulocite și monocite, factor de stimulare a coloniei de monocite), interferon y, interleukine (IL-1, IL-8), prostaglandine (PGE2). Împreună cu IL-1 și IL-6, TNF-a induce sinteza proteinelor în fază acută (cum ar fi proteina C reactivă, fibrinogen, ceruloplasmină etc.) de către celulele sistemului fagocitar mononuclear al ficatului. Efectele descrise ale TNFa au un efect protector, deoarece promovează fagocitoza microorganismelor patogene prin neutrofile și macrofage activate. În plus, proteina C-reactivă este capabilă să lege și să neutralizeze endotoxinele bacteriene și complexele imune și, fiind opsonină, facilitează fagocitoza bacteriană.

TNFa, IL-1 și IL-6 sunt pirogeni secundari (leucocitari). Aceștia pătrund în bariera hematoencefalică cu fluxul sanguin și interacționează cu neuronii centrului hipotalamic de termoreglare, ceea ce duce la dezvoltarea febrei.

TNFa la o concentrație fiziologică este capabil să crească permeabilitatea peretelui vascular, ceea ce contribuie la deteriorarea celulelor endoteliale, tromboză și la formarea necrozei hemoragice.

Unii autori furnizează date despre participarea TNFa la formarea unui proces inflamator cronic. În special, s-a demonstrat că în plămânii șobolanilor, o concentrație crescută de TNFα determină un proces inflamator sever cu dezvoltarea fibrozei interstițiale. Inactivarea TNF-a a fost propusă ca terapie patogenetică pentru pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică.

Implicarea în răspunsul imun

TNFα induce migrarea celulelor dendritice care au preluat material antigenic către ganglionii limfatici și maturizarea lor ulterioară. În timpul maturării, aceste celule dezvoltă molecule specifice CD80 / 86 care modifică membrana osoasă, ceea ce le permite să își îndeplinească funcția principală - de a prezenta antigeni capturați împreună cu moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) din engleza Major Histocompatibility

Complex) limfocite clasa I sau II (T și B) și inițiază dezvoltarea unui răspuns imun. TNFα este capabil să inducă activarea și proliferarea T-Lf.

În același timp, studiile din ultimii ani arată că TNFa este, de asemenea, capabil să exercite efectul opus - inducând dezvoltarea tumorii, promovând proliferarea și angiogeneza. Receptorii TNF-a exprimă celulele cancerului de stomac, ficat și pancreas, cancer colorectal, melanom, carcinom pulmonar etc. O creștere a expresiei receptorilor TNF-a în celulele tumorale în cele mai multe cazuri este un semn prognostic nefavorabil. În acest sens, utilizarea anticorpilor monoclonali împotriva TNFα și a receptorilor săi pentru tratamentul tumorilor maligne poate fi considerată o direcție promițătoare.

Efecte metabolice

TNFa inhibă activitatea lipoproteinelor lipazice în celulele țesutului adipos (adipocite), ceea ce duce la depunerea grăsimilor afectate (lipogeneza) în acestea. Acest efect poate contribui la epuizarea corpului - cașexie (TNFa a fost denumită anterior cașezină).

Rolul TNFa în patogeneza infecției cu HIV

Sinteza și secreția TNFa de către T-Lf CD4 +, monocite și macrofage infectate crește odată cu progresul infecției cu HIV. Proteinele virale (de exemplu, glicoproteina de suprafață gp120) induc sinteza TNFα.

Pe măsură ce cantitatea de T-Lf CD4 + scade în plasma sanguină a pacientului, conținutul de TNFa crește, ceea ce se corelează invers cu conținutul de acid ribonucleic viral (ARN) din plasmă. Din acest motiv, o creștere a concentrației de TNFa în plasma celor infectați cu HIV este considerată ca un marker al progresiei bolii.

TNFα induce replicarea HIV-1 în

T-Lf CD4 + datorită activării lor. Când este activată pe membrana T-Lf CD4 +, expresia moleculelor CXCR4 crește, ceea ce favorizează pătrunderea virusului în aceste celule. Apoi, folosind factori de transcripție nucleară (în special, NF-kR), a căror activitate este crescută, virusul se reproduce singur. TNFα, legându-se de TNF-R1, induce replicarea HIV-1 în monocite și macrofage infectate. Mecanismul de replicare este, de asemenea, asociat cu activarea acestor celule sub influența TNFα.

După legarea la oricare dintre receptorii săi, TNFα provoacă apoptoză la CD4 + T-Lp neinfectat, precum și CD8 + la persoanele infectate cu HIV. S-a demonstrat că glicoproteina gp120 a anvelopei de suprafață HIV-1, prin legarea la coreceptorul CXCR4 de pe suprafața CD8 + T-Lf, induce o expresie crescută a receptorilor TNF-R2 din acestea. Aceasta crește sensibilitatea acestor celule la apoptoza mediată de TNFa. Programul de apoptoză este declanșat după interacțiunea de contact a CD8 + cu macrofage, pe membrana căreia sunt fixate moleculele TNFa. În plus, gp120 viral în sine este capabil să declanșeze moartea programată a CD8 + T-Lf prin legarea la TNF-R1 de pe membrana lor. S-a arătat că apoptoza mediată de TNF-a CD4 + T-Lf neinfectată este, de asemenea, efectuată prin mecanisme similare. Studiile noastre au arătat că, în prezența acestei citokine, CD4 + T-Lf neinfectat în principal pier prin mecanismul de apoptoză, în timp ce celulele infectate rămân viabile în cultură. Datele din literatură indică faptul că viabilitatea CD4 + infectată este asigurată de proteinele HIV-1. Proteina virusului Nef inactivează proteina inductoare a apoptozei intracelulare Bax. Proteina Tat virală crește activitatea proteinei c-FLIP inhibitoare a apoptozei în celulă. În același timp, după cum au arătat studiile noastre, TNFa în sine este implicat în acest proces. Acționând împreună cu proteinele virale, determină nivelul de activare care este optim pentru activitatea vitală a celor infectați cu T-Lf CD4 + (celulele cu replicare virală au, spre deosebire de celulele CD4 + neinfectate, o expresie minimă a markerilor de activare). Aceste caracteristici împiedică dezvoltarea apoptozei de activare în T-Lf CD4 + infectat cu HIV.

Astfel, se poate concluziona că TNFα joacă un rol negativ în patogeneza infecției cu HIV. Promovează infecția ulterioară a celulelor imunocompetente, precum și replicarea virală. TNFα induce moartea CD4 + și CD8 + T-Lp neinfectate prin mecanismul de apoptoză, care asigură progresia imunodeficienței. TNFa menține vitalitatea infi-292

a citat T-Lf CD4 +, contribuind astfel la formarea unui rezervor de HIV-1 în corpul pacientului. Prin urmare, o creștere a conținutului plasmatic de TNFa la pacienții infectați cu HIV ar trebui considerată ca un marker al progresiei bolii.

LITERATURĂ

1. Dunaev P.D., Ivankova A.V., Boychuk S.V., Mustafin I.G. Influența citokinelor asupra replicării HIV-1 și reglării apoptozei limfocitelor în infecția cu HIV in vitro // Astrakhan. Miere. g. - 2010. - T. 5, nr. 1 (apendice). - S. 100-102.

2. Dunaev P.D., Ivankova A.V., Boychuk S.V., Mustafin I.G. Studiul rolului citokinelor în patogeneza infecției cu HIV // Infecția cu HIV. și imunosupresoare.-2010. - T. 2, nr. 3. - S. 55-57.

3. Accornero P., Radrizzani M, Delia D. și colab. Sensibilitate diferențială la apoptoza sensibilizată la HIV-GP 120 în clone de celule T CD4 + cu diferite fenotipuri T-helper: rolul interacțiunilor CD95 / CD95L // Sânge. - 1997. - Vol. 89. - P. 558-569.

4. Alfano M, Poli G. Rolul citokinelor și chemokinelor în reglarea imunității înnăscute și a infecției cu HIV // Mol. Immunol. - 2005. - Vol. 42. - P. 161-182.

5. Badley A. D., Dockrell D. Simpson M. și colab. Apoptoza dependentă de macrofage a limfocitelor T CD4 + de la persoanele infectate cu HIV este mediată dy FasL și factor de necroză tumorală // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 55-64.

6. Baqui A.A., Jabra-Rizk M.A., Kelley J.I. și colab. Creșterea interleukinei-1beta, interleukinei-6 și a factorului de necroză tumorală alfa de producție de către LPS stimulează monocitele umane izolate de la pacienții cu HIV + // Immunopharm. și imunotox. - 2000. - Vol. 22. - P. 401-421.

7. Bazzoni F, Beutler B. Factorul de necroză tumorală ligand și familiile de receptori // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.

8. Beutler B, Cerami A. Cachectin. Mai mult decât un factor de necroză tumorală // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. -P. 379-385.

9. Biswas P., Mantelli B, Delfanti F. și colab. TNF determină replicarea HIV-1 în clonele celulare U937 și reglează în sus CXCR4 // Citokina. - 2001. - Vol. 13. - P. 55-59.

10. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. și colab. Un factor seric indus de endotoxină care provoacă necroza tumorilor // Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. - 1975. - Vol. 72. - P. 3666-3670.

11. De Oliveira Pinto L. M., Garcia S., Lecoeur H. și colab. Sensibilitate crescută a limfocitelor T la receptorul factorului de necroză tumorală 1 (TNFR1) - și apoptoza mediată de TNFR2 în infecția cu HIV: relația cu expresia Bcl-2 și a caspazei-8 active și a caspazei-3 // Sânge. - 2002. - Vol. 99. - P. 1666-1675.

12. Esparza I., Mdnnel D, Ruppel A. și colab. Interferonul gamma și limfotoxina sau factorul de necroză tumorală acționează sinergic pentru a induce uciderea macrofagelor a celulelor tumorale și a shistosomulelor Shistosoma mansoni // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166. - P. 589-594.

13. Esser R, Glienke W, Andreesen R și colab. Analiza celulară individuală a repertoriului de citokine în monocite / macrofage infectate cu virusul imunodeficienței umane-1 printr-o combinație de imunocitochimie și hibridizare in situ // Sânge. - 1998. - Vol. 91. - P. 4752-4760.

14. Foli A., Saville M.W., mai L.T. și colab. Efectele virusului imunodeficienței umane și al factorilor de stimulare a coloniilor asupra producției de interleukină 6 și a factorului de necroză tumorală alfa de către monocite / macrofage // SIDA Res. și Hum. Retrovirusuri. - 1997. - Vol. 13. - P. 829-839.

15. Gibellini D., Re M. C., Ponti C. și colab. Proteina HIV-1 Tat concomitent reglează în jos caspaza-10 apicală și reglează în sus c-FLIP în celulele T limfoide: un mecanism molecular potențial pentru a scăpa de citotoxicitatea TRAIL // J. Cell. Fiziol. - 2005. - Vol. 203. - P. 547-556.

16. Godfried M.H., van der Poll T, Weverling G.J. și colab. Receptorii solubili pentru TNF ca predictori ai progresiei către SIDA în infecția asimptomatică HIV tip 1 // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 739-745.

17. Herbein G., Mahlknecht U, Batliwalla F. și colab. Apoptoza celulelor T CD8 + este mediată de macrofage prin interacțiunea HIV gp120 cu receptorul chemokinei CXCR4 // Natura. - 1998. - Vol. 395. - P. 189-194.

18. Herbein G, Khan K.A. Infecția cu HIV este o boală determinată de semnalizarea receptorilor TNF? // Tendințe Immunol. - 2008. - Vol. 2. - P. 61-67.

19. Hsu H, Xiong J., Goeddel D.V. Proteina asociată cu receptorul TNF 1 TRADD semnalează moartea celulelor și activarea NF-kB // Celula. - 1995. - Vol. 81. - P. 495-504.

20. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Cauze radicale ale cancerului // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 276-285.

21. Janeway C.A., Travers P., Walport M, Shlomchik M.J. Imunobiologie: sistemul imunitar în sănătate și boală. - New York: Garland Publishing, 2001. - 732 p.

22. Keane M.P., Strieter R.M. Importanța mecanismelor proinflamatorii și antiinflamatorii echilibrate în bolile pulmonare difuze // Respir. Rez. - 2002. - Vol. 3. - P. 5.

23. Kedzierska K., Crowe S.M. Citokine și HIV-1: interacțiuni și implicații clinice // Antivir. Chem. Chemother. - 2001. - Vol. 12. - P. 133-150.

24 Kedzierska K, Crowe S. M., Turville S., Cunningham A. L. Influența citokinelor, chemokinelor și receptorilor acestora asupra replicării HIV-1 în monocite și macrofage // Rev. Med. Virol. - 2003. - Vol. 13. - P. 39-56.

25. Lee C, Tomkowicz B, Freedman B.D., Collman R.G. Producția de TNF-a indusă de HIV-1 gp120 de către macrofage umane primare este mediată de fosfatidilinozitol-3 (PI-3) kinază și căi de proteine \u200b\u200bmitogene activate (MAP) kinază // J. Leucoc. Biol. - 2005. - Vol. 78. - P. 1016-1023.

26. Legler D.F., Micheau O, Doucey M.A. și colab. Recrutarea receptorului TNF 1 în plute lipidice este esențială pentru activarea NF-kB mediată de TNFa // Imunitate. - 2003. -Vol. 18. - P. 655-664.

27. Lin W.J., Yeh W.C. Implicarea receptorului de tip Toll și a semnalizării alfa a factorului de necroză tumorală în șocul septic // Șoc. - 2005. - Vol. 24. - P. 206-209.

28. Lin W.-W, Karin M. O legătură mediată de citokine între imunitatea înnăscută, inflamația și cancer // J. Clin. Investi. - 2007. - Vol. 117. - P. 1175-1183.

29. Locksley R. M., Killeen N., Lenardo M. J. Superfamilii receptorilor TNF și TNF: integrarea biologiei mamiferelor // Celulă. - 2001. - Vol. 104. - P. 487-501.

30. McDermott M.F. TNF și TNFR biologie în sănătate și boală // Cell. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 47. - P. 619-635.

31. Ming W. J., Bersani L., Mantovani A. Factorul de necroză tumorală este chemotactic pentru monocite și leucocite polimorfonucleare // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138. - P. 1469-1474.

32. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P., Nitti D. Factor de necroză tumorală, cancer și terapie anticanceroasă // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - P. 35-53.

33. Mucoz-FernSndez M. A., Navarro J., Garcia A. și colab. Replicarea virusului imunodeficienței umane-1 în celulele T umane primare este dependentă de secreția autocrină a factorului de necroză tumorală, deși controlul activării factorului nuclear-kappa B // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 100. - P. 838-845.

34. Nabors L.B., Suswam E., Huang Y. și colab. Factorul alfa de necroză tumorală induce o reglare a factorului angiogen în celulele de gliom maligne: un rol pentru stabilizarea ARN și HuR // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63 .-- P. 4181-4187.

35. Naif H., Ho-Shon M., Chang J., Cunningham A. L. Mecanismele moleculare ale efectului IL-4 asupra expresiei HIV în liniile celulare promonocitice și monocit uman primar // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 56. - P. 335-339.

36. Prevost-Blondel A., Roth E., Rosenthal F. M., Pircher H. Rolul crucial al TNF-alfa în eliminarea mediată de celule T CD8 a celulelor carcinomului pulmonar 3LL-A9 Lewis in vivo // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 3645-3651.

37. Rampart M., De Smet W., Fiers W., Herman A.G. Proprietăți inflamatorii ale factorului de necroză tumorală recombinantă în pielea de iepure in vivo // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. - P. 2227-2232.

38. Rizzardi G. P., Marriott J.B., Cookson S. și colab. Factorul de necroză tumorală (TNF) și moleculele asociate TNF la persoanele cu HIV-1 +: relație cu răspunsul de tip Th1 / Th2 in vitro // Clin. și Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 114. - P. 61-65.

39. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Kneer H.

Factor de necroză tumorală: un maestru-regulator al leucocitelor

mișcare // Immunol. Astăzi. - 2000. - Vol. 21. - P. 110-113.

40. Sime P. J., Marr R. A., Gauldie D. și colab. Transferul factorului de necroză tumorală-alfa la plămânul de șobolan induce inflamație pulmonară severă și fibrogeneză interstițială neuniformă cu inducerea factorului de creștere transformant-beta1 și miofibroblaste // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 153. - P. 825-832.

41. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. Genomică

structura, inducția și producția de TNF-alfa // Immunol. Ser. - 1992. - Vol. 56. - P. 3-34.

42. Torti F.M., Dieckmann B., Beutler B. și colab. A

factorul macrofagic inhibă expresia genelor adipocite: un model in vitro de cașexie // Știință. - 1985. - Vol. 229. - P. 867-869.

43. Valdez H., Lederman M. Citokine și terapii cu citokine în infecția cu HIV // SIDA Clin. Rev. - 1997-1998. - P. 187-228.

44. Vyakarnam A., McKeating J., Meager A., \u200b\u200bBeverley P. C. Factorii de necroză tumorală (alfa, beta) induși de HIV-1 în celulele mononucleare biood periferice potențează replicarea virusului // SIDA. - 1990. - Vol. 4. - P. 21-27.

45. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Semnalizarea factorului de necroză tumorală / H. Wajant // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10. - P. 45-65.

46. \u200b\u200bWolf D., Witte V., Laffert B. și colab. PAK și PI3-kinazele asociate cu HIV-1 Nef stimulează fosforilarea rea \u200b\u200bindependentă de Akt pentru a induce semnale anti-apoptotice // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 1217-1224.

Editor științific: M. Merkusheva, PSPbGMU im. acad. Pavlova, medicină generală.
Septembrie 2018.

Sinonime: Factor de necroză tumorală, TNF, Factor de necroză tumorală - alfa, TNF-alfa, sahectina.

Informatii generale

Factorul de necroză tumorală (TNF) este considerat a fi o componentă esențială în uciderea celulelor canceroase. Această proteină (sau o combinație a acestora) declanșează răspunsul imun al organismului la orice stimul extern, fie că este vorba de inflamație, infecție, leziune sau tumoră.

Testul TNF vă permite să determinați prezența și / sau stadiul cancerului sau al altor boli sistemice și să selectați o strategie eficientă de tratament.

Pentru prima dată, această componentă a fost găsită în sângele șoarecilor de laborator după un complex de inoculare de rutină.

TNF joacă un rol în dezvoltarea:

• boli autoimune (poliartrita reumatoidă),
• leziuni ischemice ale creierului,
• scleroză multiplă,
• demență la pacienții cu SIDA,
• este considerat unul dintre markerii importanți ai afectării parenchimului hepatic în hepatita C etc.

Se dezvoltă metode de utilizare a anticorpilor monoclonali la TNF pentru tratamentul sepsisului, bolilor inflamatorii și tumorilor.

TNF este o proteină asemănătoare hormonilor (citokine) care este produsă de celulele albe din sânge - leucocite. Interferă cu metabolismul grăsimilor și glucidelor și provoacă epuizare și cașexie la pacienții cu tumori și boli infecțioase de lungă durată, afectează procesele de coagulare a sângelui, este responsabil pentru funcționarea celulelor endoteliale (celule care acoperă pereții vaselor de sânge din interior) etc. activează producția de proteine \u200b\u200bale fazei acute a inflamației în ficat, îmbunătățește fluxul limfocitelor T și B din măduva osoasă în sânge și migrarea către focarul inflamator, joacă un rol major în dezvoltarea septicemiei și a șocului septic.

Există 2 tipuri de TNF: alfa și beta.

• TNF-alfa este rar detectat în sângele unei persoane sănătoase, numai în cazul pătrunderii microorganismelor patologice, otrăvurilor. Timpul de răspuns al corpului este de aproximativ 40 de minute, iar după 1,5-3 ore, concentrația de TNF-alfa din serul sanguin atinge vârful.
• TNF-beta este detectat în sânge la numai 2-3 zile de la contactul cu antigenul (iritant).

Efectul biologic al TNF depinde de concentrația acestuia: la concentrații scăzute acționează în principal la locul de producție, la concentrații medii, intrând în sânge, acționează ca un hormon, exercită un efect pirogen, stimulează formarea de fagocite, îmbunătățește coagularea sângelui, reduce apetitul, la concentrații mari poate duce la sepsis.

TNF, împreună cu alte citokine, joacă un rol central în dezvoltarea bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson. Celulele neurogliale activate încep să sintetizeze TNF, declanșează inflamația sistemului nervos central și distrugerea neuronilor.

TNF în oncologie

Experimentele cu șoareci au făcut posibilă stabilirea dependenței procesului oncologic de concentrația de TNF în organism - cu cât este mai mare nivelul său, cu atât țesuturile canceroase mor mai repede. Factorul de necroză tumorală activează receptori speciali care definesc o celulă malignă, îi blochează divizarea ulterioară și contribuie la moartea acesteia (necroză). TNF acționează în același mod asupra celulelor infectate cu viruși și alte microorganisme patogene. În același timp, țesuturile sănătoase din jur nu sunt implicate în procesul de distrugere a celulelor patologice.

Pe lângă faptul că TNF are un efect citotoxic pronunțat (antitumoral), această proteină:

• participă la autoreglarea sistemului imunitar, activează apărarea;
  • responsabil pentru următoarele procese din organism:
  • migrarea (mișcarea) celulelor imunității (leucocite);
  • apoptoza (descompunerea și moartea celulelor maligne);
  • blocarea angiogenezei (formarea și proliferarea vaselor de sânge tumorale);
• poate afecta celulele canceroase care sunt rezistente la medicamentele chimioterapice.

Testul TNF este de a determina concentrația formei alfa a proteinei în ser. Dezavantajul acestei tehnici este specificitatea sa scăzută, adică incapacitatea de a stabili o patologie specifică. Prin urmare, un diagnostic precis necesită o serie de alte teste de laborator ( analiza generala sânge și urină, CT, ultrasunete, ECG, raze X etc.).

Indicații pentru analiză pentru TNF

Un medic poate prescrie acest test pentru a evalua starea generală a sistemului imunitar în caz de boli sistemice recurente în mod regulat și reapariția patologiilor autoimune.

De asemenea, această examinare este destul de informativă în diagnosticul următoarelor boli:

• boli pulmonare cronice;
• arsuri și răni;
• patologia țesutului conjunctiv;
• procesele de cancer;
• ateroscleroza vaselor creierului și inimii, boala ischemică (IHD), insuficiență cardiacă cronică;
• tulburări autoimune (sclerodermie, lupus eritematos sistemic etc.);
• pancreatită acută (inflamație a pancreasului);
• afectarea ficatului (intoxicație cu alcool), afectarea parenchimului său în hepatita C;
• șoc septic (complicația bolilor infecțioase);
• endometrioză (proliferarea țesuturilor pereților interiori ai uterului);
• respingerea unui implant sau grefă după transplant;
• neuropatii (procese patologice în nervi).

Care medic prescrie analiza

Oferă direcție pentru analiză și descifrează rezultatele

• oncolog,
• specialist în boli infecțioase,
• imunolog,
• medic general.

Normă pentru TNF

Important! Tarifele variază în funcție de reactivii și echipamentele utilizate în fiecare laborator specific. Prin urmare, atunci când se interpretează rezultatele, este necesar să se utilizeze standardele adoptate în laboratorul în care a fost prezentată analiza.

Cu toate acestea, în laboratoarele moderne, valoarea este considerată norma

Trebuie avut în vedere faptul că acest indicator este studiat în dinamică, adică mai multe teste trebuie făcute pentru a obține rezultate fiabile.

Important! Interpretarea rezultatelor se realizează întotdeauna într-o manieră complexă. Este imposibil să se pună un diagnostic precis pe baza unei singure analize.

TNF a crescut

Un exces al normei TNF este cel mai adesea observat în următoarele condiții:

• prezența infecțioase și boli virale (endocardită, hepatită C, tuberculoză, herpes etc.);
• șoc după rănire, arsură;
• boala arsurilor (arsuri de la 15% din întreaga suprafață);
• sindromul DIC (tulburare de coagulare a sângelui, în care există formarea de cheaguri de sânge în vasele mici);
• sepsis (intoxicație severă a corpului cu microflora patogenă și produse ale activității sale vitale, în principal gram-negative);
• boli autoimune (lupus eritematos, poliartrită reumatoidă, sclerodermie etc.);
• procese alergice în organism, incl. recidiva astmului bronșic;
• respingerea grefei după transplant;
• psoriazis (dermatoză neinfecțioasă);
• procese oncologice în organism;
• mielom multiplu (o tumoare a celulelor plasmatice);
• demență pe fondul aterosclerozei vaselor creierului;
• tulburări hemodinamice (scăderea forței contracțiilor cardiace, permeabilitate vasculară mare, debit cardiac scăzut etc.);
• ateroscleroza coronariană (afectarea vaselor de sânge care hrănesc inima);
• inflamația cronică a bronhiilor (bronșită);
• colagenoză (afectarea sistemică sau locală a țesutului conjunctiv);
• abcese și inflamații ale pancreasului;
• obezitate;
• micoza fungică.

TNF ridicat la femeile gravide indică încălcări ale formării și dezvoltării intrauterine ale fătului sau infecție a lichidului amniotic, precum și amenințarea avortului spontan sau a nașterii premature.

Scăderea valorilor

O scădere a indicatorului TNF este observată în următoarele cazuri:

• imunodeficiență umană congenitală sau dobândită, incl. SIDA;
• oncologia stomacului;
• anemie periculoasă (încălcarea hematopoiezei din cauza deficitului de vitamina B12);
• boli infecțioase severe de etiologie virală;
• sindrom atopic (pacientul are astm sau dermatită atopică cu rinită alergică).

O scădere a concentrației de TNF poate fi facilitată de aportul de hormoni, incl. corticosteroizi, citostatice, antidepresive, imunosupresoare etc.

Pregătirea pentru analiză

Pentru a determina TNF, este necesară ser venos din sânge într-un volum de până la 5 ml.

• Biomaterialele se iau dimineața (la vârful concentrației TNF) și pe stomacul gol. Ultima masă ar trebui făcută cu cel puțin 8-10 ore în urmă. De asemenea, este interzis să beți orice alt lichid în afară de apă plată obișnuită.
• În ajunul prelevării de sânge și cu o jumătate de oră imediat înainte de procedură, este necesar să se respecte un regim de odihnă. Activitatea fizică, antrenamentul sportiv, greutatea ridicată, mersul rapid, emoția și stresul sunt interzise.
• Testul se efectuează înainte de alte teste de laborator (ultrasunete, raze X, CT, RMN, fluorografie etc.).
• Este recomandabil să nu fumați cu 2-3 ore înainte de manipulare, iar în ajun este interzis să luați băuturi alcoolice, droguri, steroizi.

Denumiri alternative: TNF-α, engleză: factor de necroză tumorală (TNF)

TNF este implicat activ în orice răspuns imun al corpului, astfel încât concentrația sa depinde de intensitatea procesului inflamator. Determinarea concentrației de TNF joacă un rol imens în determinarea tacticii tratamentului în condiții extrem de severe precum sepsis, boli autoimune, SIDA și insuficiența multiplă a organelor. De asemenea, o creștere a modificării nivelului acestui indicator este direct proporțională cu severitatea insuficienței cardiace cronice și a astmului bronșic.

Material pentru cercetare:

Sânge venos într-un volum de 3-5 ml. Analiza utilizează ser de sânge obținut prin centrifugarea sângelui integral.

Metodă de cercetare:

Test imunosorbent legat.

Pregătirea pentru analiză

Nu este necesară o pregătire specială. Regimul alimentar, stresul emoțional și fizic nu afectează nivelul indicatorului. Se recomandă donarea de sânge dimineața pe stomacul gol.

Indicații pentru determinarea nivelului de TNF

TNF determină într-o oarecare măsură patogeneza afecțiunilor patologice severe. La conferințele internaționale, care se bazează pe recomandări naționale pentru diagnosticul de laborator.

Au fost stabilite indicații generale pentru a determina nivelul acestui indicator:

• studiul stării imune a pacienților cu boli acute acute, cronice infecțioase și autoimune;
• oncopatologie;
• leziuni aterosclerotice ale vaselor inimii și creierului;
• artrita reumatoida;
• lupus eritematos sistemic și sclerodermie;
• boli bronhopulmonare cronice.

Valori de referință și interpretarea rezultatelor

Conform ghidurilor naționale pentru diagnosticul de laborator, nivelurile normale de TNF sunt considerate 0-50 pg / L (picograme pe litru). În majoritatea laboratoarelor, este obișnuit să se măsoare cantitatea de TNF în picograme pe mililitru. În acest caz, nivelul de referință este între 0 și 8,2 pg / ml.

O creștere a nivelurilor de TNF este observată în următoarele condiții patologice:

• septicemie;
• sindrom de coagulare intravascular diseminat;
• boli infecțioase severe - endocardită, herpes recurent, hepatită C;
• șoc sever;
• boli autoimune și alergice;
• boală cardiacă ischemică, manifestată prin insuficiență cardiacă;
• boli bronhopulmonare cronice;
• psoriazis;
• colagenoze;
• ateroscleroza arterelor coronare și a arterelor cerebrale;
• oncopatologie;
• reacție de respingere a grefei.

Caracteristicile acestei analize

Studierea nivelului indicatorului în dinamică este de o mare importanță. O scădere a concentrației TNF pe măsură ce boala progresează vorbește în favoarea stabilizării stării pacientului și a creșterii probabilității unui rezultat pozitiv.

Concluzie

Determinarea nivelului de TNF joacă un rol în determinarea prognosticului bolii. Pe baza acestui indicator, se determină tactica optimă pentru tratamentul bolilor severe. Studiul suplimentar al mecanismelor de interacțiune a factorului de necroză tumorală cu celule și țesuturi va permite în viitor să dezvolte metode mai eficiente de tratare a sepsisului și a bolilor autoimune. Există date emergente cu privire la posibilitatea utilizării TNF în diagnosticul oncopatologiei specifice.

Dezavantajul acestei metode poate fi considerat specificitate scăzută, ceea ce nu permite doar determinarea nivelului indicatorului pentru a sugera o patologie specifică. Prin urmare, studiul TNF ar trebui să fie însoțit fără greș de numirea testelor clinice generale de sânge, a metodelor de examinare instrumentală (ultrasunete, CT, radiografie, ECG).

Literatură:

1. Nazarenko G.I., Kishkun A.A. "Evaluarea clinică a rezultatelor cercetărilor de laborator", Litan, Medicină (Tatarstan), M.: Medicină. - 2000 .-- 544 p.
2. Mediatori inflamatori. Proteinele de fază acută și rolul lor în dezvoltarea răspunsului imun. MGAVMiB, Moscova, 2013. - p. 30

Metoda de determinare Imunotest.

Material de studiu Ser sanguin

Vizită la domiciliu disponibilă

Regulator al reacțiilor imune și inflamatorii.

Termenul TNF (factor de necroză tumorală) a fost propus în 1975. A fost numit astfel pentru principalul său efect biologic - capacitatea de a exercita un efect citotoxic asupra unei celule tumorale in vivo. Se referă la citokine. Se prezintă în două forme, alfa și beta. Capabil să inducă necroza hemoragică in vivo a unor celule tumorale fără a deteriora celulele normale. Dar, în același timp, provoacă șoc dacă producția sa este cauzată de endotoxine bacteriene. TNF-alfa este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 17 400 kDa. Este format din macrofage, eozinofile și ucigași naturali (14% din limfocite). În serul sanguin al persoanelor sănătoase, TNF-alfa nu este practic detectat. Nivelul său crește odată cu infecția, ingestia de endotoxine bacteriene.

În artrita reumatoidă, TNF-alfa se acumulează în fluidul articular; cu multe procese inflamatorii se determină și în urină. Secreția factorială este înregistrată după 40 de minute; maximul său este atins în 1,5 - 3 ore după stimulare. Timpul de înjumătățire în sânge este de 15 minute. TNF-alfa este aproape de IL-1 și IL-6. Dar caracteristica sa importantă este efectul asupra celulelor tumorale datorat apoptozei, generării speciilor reactive de oxigen și oxidului azotic. TNF-alfa poate elimina nu numai celulele tumorale, ci și celulele afectate de virus. Participă la dezvoltarea răspunsului imun, provocând proliferarea limfocitelor B și T și previne dezvoltarea toleranței imunologice. TNF-alfa inhibă, de asemenea, eritro-, mielo- și limfopoieza, dar are un efect radioprotector.

Efectele biologice ale TNF depind de concentrația sa. La concentrații scăzute, acționează la „locul de naștere” ca un regulator para și autocrin al răspunsului imuninflamator împotriva rănirii sau infecției. Este principalul stimulent pentru neutrofile și celule endoteliale, pentru aderența lor și migrarea ulterioară a leucocitelor, proliferarea fibroblastelor și endoteliului în timpul vindecării rănilor. La concentrații medii, TNF-alfa, intrând în fluxul sanguin, acționează ca un hormon, exercitând un efect pirogen, stimulând formarea de fagocite, crescând coagularea sângelui, reducând pofta de mâncare, fiind un factor important în dezvoltarea cașexiei în bolile cronice precum tuberculoza și cancerul.

Concentrațiile mari, determinate în sepsis gram-negativ, sunt cea mai importantă cauză a șocului septic datorită scăderii perfuziei tisulare, scăderii tensiunii arteriale, trombozei intravasculare, ascuțite, incompatibile cu viața, scăderii concentrației de glucoză din sânge.

TNF joacă un rol important în patogeneza și alegerea terapiei pentru diferite patologii: șoc septic, boli autoimune (poliartrita reumatoidă), endometrioză, leziuni cerebrale ischemice, scleroză multiplă, demență la pacienții cu SIDA, pancreatita acuta, neuropatii, leziuni hepatice alcoolice, respingerea transplantului. TNF este considerat unul dintre markerii importanți ai afectării parenchimului hepatic și, alături de alte citokine, are valoare diagnostic și prognostic în tratamentul hepatitei C.

Nivelul crescut de TNF-alfa din sânge se corelează cu severitatea manifestărilor insuficienței cardiace cronice. Exacerbarea astmului bronșic este, de asemenea, asociată cu creșterea producției de TNF-alfa. Amploarea și dinamica modificărilor TNF-alfa, în combinație cu IL-1b și IL-6, reflectă severitatea evoluției bolii arsurilor și natura vindecării arsurilor. Se dezvoltă metode de utilizare a anticorpilor monoclonali la TNF pentru tratamentul sepsisului, bolilor inflamatorii și tumorilor. Toate aceste metode necesită monitorizarea periodică de laborator a factorului de necroză tumorală.

Literatură

1. E.L. Nasonov Factorul de necroză tumorală este o nouă țintă pentru terapia antiinflamatoare a artritei reumatoide // RMZh, 2000, vol. 8, nr. 17.
2. Suslova T.E. et al. Citokinele proinflamatorii și disfuncția endotelială la pacienții cu ateroscleroză coronariană și la persoanele cu ereditate împovărate de ateroscleroză // Alergologie și imunologie, 2000. - volumul 1. - Nr. 2. - P. 159.
3. Burtis C., Ashwood E., Bruns D / Tietz manual de chimie clinică și diagnostic molecular / 2006 / Elsevir Inc, / pp. 702 - 708.

Unul dintre componentele proteice care provoacă moartea celulelor canceroase este factorul de necroză tumorală. TNF în sine este o citokină multifuncțională (un element proteic asemănător hormonului produs de celulele protectoare) care afectează procesele metabolice lipidice, coagularea și funcționalitatea componentelor celulelor endoteliale care căptușesc vasele de sânge. Aceste caracteristici pot provoca moartea celulelor. Blocanții care suprimă activitatea TNF natural interferează cu funcționarea normală a rezistenței naturale.

Factor de necroză tumorală în eliminarea oncologiei

Aceste medicamente aparțin tipului de tratament vizat. Au următorul efect terapeutic:

În combinație cu Melphalan, este utilizat pentru a elimina leziunile de sarcom ale țesuturilor moi ale brațelor și picioarelor;
... datorită creșterii dozei de interleukine 1.8 și 1.6, există un efect asupra formării substanțelor care împiedică progresia focarului tumoral;
... utilizat ca medicament auxiliar în complicațiile neutralizante provocate de oncologie;
... Antagoniștii TNF sunt un tratament eficient pentru persoanele cu leziuni cutanate non-melanom (de exemplu, carcinom bazocelular, oncologie cu celule scuamoase, limfom).

Medicamente

Ca medicament, TNF este determinat numai în anumite studii clinice. Oncologia actuală încă nu are lista necesară de cunoștințe despre aceste medicamente. Cantitatea optimă de substanță depinde de situația specifică a cancerului.

Medicamentele pentru efecte generale sunt:
... Remitsad;
... Humira;
... Certolizumab;
... Golimumab;
... Mercaptopurină (utilizată în limfomul cu celule T).

Cât costă examenul?

Valabilitatea utilizării factorului de necroză tumorală în eliminarea oncopatologiilor este determinată individual cu ajutorul analizelor. Prețul acestei proceduri depinde de exhaustivitatea examinării, de autoritatea și echipamentul tehnic al unității medicale. instituții, indicatori ai altor măsuri de diagnostic. Pe baza acestui lucru, putem spune că prețul fluctuează în jurul valorii de 2-8 mii de ruble. Acest cost include în mod necesar o imunotestare.

Indicații pentru analiză

Colectarea informațiilor despre starea rezistenței naturale se efectuează cu infecții bacteriene frecvente, inflamații prelungite, în prezența patologiilor autoimune. De asemenea, verificarea se efectuează în prezența cancerului, a defectelor țesutului conjunctiv, a patologiilor pulmonare cronice.

Pregătirea pentru examinare

În primul rând, dimineața pe stomacul gol, sângele este donat pentru analiză (aproape toate lichidele, cu excepția apei, sunt interzise înainte de livrare). Intervalul de timp dintre ultima masă și test ar trebui să fie de cel puțin 8 ore. Chiar și activitatea fizică minimă este contraindicată cu o jumătate de oră înainte de a lua o probă de sânge. Sângele este luat dintr-o venă.

Indicatori ai rezultatelor TNF

Norma este 0-8,21 pg / ml.

Exces:
... patologii infecțioase precum hepatita C;
... endocardită de tip infecțios;
... defecte autoimune;
... defecte alergice (de exemplu, astm bronșic);
... artrita reumatoida;
... patologia mielomului.

Scădea:
... deficit imunitar de tip ereditar sau dobândit;
... administrarea de medicamente - corticosteroizi, citostatice;
... oncologie gastrică;
... anemie pernicioasă.

Cele mai periculoase consecințe

Medicina modernă folosește cu atenție factorul de necroză tumorală, deoarece anumite studii au dovedit că este un element fundamental în progresia sepsisului și a șocului toxic. Prezența acestei componente proteice a stimulat activitatea bacteriilor și a virușilor. De asemenea, s-a dezvăluit că TNF face parte din procesul în care se formează patologii autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă), în care rezistența naturală a unei persoane ia celulele normale ale corpului pentru străine și le atacă.

Pentru a minimiza efectele toxice, trebuie să urmați următoarele măsuri:
... aplica tehnica local;
... combinați cu alte medicamente;
... lucrează cu proteine \u200b\u200bcu toxicitate minimă;
... utilizați anticorpi neutralizanți în timpul procedurilor.
... datorită toxicității crescute, este întotdeauna limitată la utilizare.

Motive pentru care factorul de necroză nu ucide o tumoare

Formațiile tumorale sunt capabile să reziste eficient apărării imune a organismului. În plus, tumoarea însăși poate produce TNF, provocând sindroame paraneoplazice. De asemenea, tumora este capabilă să producă receptori pentru factorul de necroză tumorală. Așa-numitul „nor”, \u200b\u200bformat din acești receptori, înconjoară strâns focalizarea, protejându-l de daune. De asemenea, merită să ne amintim că citokinele au un efect dublu. Cu alte cuvinte, ele pot inhiba și stimula creșterea tumorii, astfel încât autoritățile de reglementare nu au dat acordul pentru utilizarea în masă a medicamentului.

Fiecare pacient se confruntă cu faptul că chimioterapia în stadiile 3 și 4 încetează să micșoreze tumora și metastazele. Acesta este un indicator că este timpul să trecem la metode mai moderne de terapie împotriva cancerului. Pentru selecție metodă eficientă tratament pe care îl puteți solicita

Consultarea discută: - metode de terapie inovatoare;
- posibilitatea de a participa la terapia experimentală;
- cum să obțineți o cotă pentru tratament gratuit la un centru oncologic;
- chestiuni organizatorice.
După consultare, pacientului i se atribuie ziua și ora sosirii pentru tratament, departamentul de terapie și, dacă este posibil, este numit un medic curant.