Maastricht 5 odporúčaní pre schému eradikácie. Z Maastrichtu I do Maastrichtu IV. Vývoj eradikačnej terapie. i pracovná skupina: liečba

A. A. Sheptulin

Elena Alexandrovna Poluektova, lekár, kandidát lekárskych vied:

- Teraz správa „Maastricht-IV. Moderné systémy eradikácie “, Arkady Alexandrovich Sheptulin.

Arkady Alexandrovič Šeptulin, profesor, doktor lekárskych vied:

- Dobré popoludnie, vážení kolegovia. Aby sme si lepšie predstavili, čo zmierovacie stretnutie medzi Maastrichtmi a IV prinieslo nové, pripomeňme si veľmi krátko a veľmi rýchlo hlavné ustanovenia predchádzajúceho konsenzu z Maastrichtu-III.

Konsenzus Maastricht-III predovšetkým definoval hlavné indikácie eradikačnej terapie. Poznáte ich dobre: \u200b\u200btoto je peptický vred, to je MALTOVÝ lymfóm žalúdka, to je atrofická gastritída, to je stav po resekcii žalúdka na skoré rakovinu, to sú najbližší príbuzní pacientov s rakovinou žalúdka a túžba pacienta v tých prípadoch, ak na to nemá žiadne kontraindikácie. ...

Konsenzus Maastricht III sa zaoberal tromi kontroverznými otázkami týkajúcimi sa vzťahu medzi pylorickými helikobaktermi a chorobami, ako sú funkčná dyspepsia, gastropatia spojená s nesteroidnými protizápalovými liekmi a vzťah pylorických helikobakterov k širokému spektru ne-gastroenterologických chorôb.

Pokiaľ ide o funkčnú dyspepsiu, metaanalýza veľkého počtu prác vykonaných už dávno ukázala, že účinnosť eradikácie v súvislosti s elimináciou symptómov dyspepsie je nízka. Index NNT je 17: 17, aby jeden pacient zmizol zo sťažnosti, je potrebné liečiť ho. Tatyana Lvovna však hovorila o význame helikobaktera pyloru pri vzniku rakoviny žalúdka, ako aj o skutočnosti, že helicobacter pyloru je hlavným rizikovým faktorom pre vznik peptického vredového ochorenia v krajinách s vysokou kontamináciou - a my bohužiaľ k takýmto Odkazujeme na krajiny - s funkčnou dyspepsiou je vhodné určiť infekciu pylorickými helikobaktermi a s pozitívnymi výsledkami vykonať eradikáciu.

Pokiaľ ide o gastropatiu spojenú s NSAID, zistilo sa, že riziko vzniku NSAID gastropatie u pacientov liečených H. Pilori je vyššie ako u pacientov liečených H. Pilori negatívnych pacientov, čo znižuje riziko vredov a žalúdočných erózií u pacientov užívajúcich NSAID. Predtým, ako začnete užívať NSAID, je vhodné preskúmať prítomnosť tejto infekcie a ak je potvrdené, vykonať jej eradikáciu. Ale veľmi dôležitá poznámka je, že iba vyhubenie helikobaktera pylorického nestačí na to, aby sa zabránilo výskytu gastropatie NVPV. Preto, ak má pacient aj ďalšie rizikové faktory pre NVPV-gastropatiu - vysoký vek, anamnéza peptického vredového ochorenia, súčasné užívanie kortikosteroidov alebo antikoagulancií - potom musí byť okrem eradikácie predpísaný aj obal inhibítorov protónovej pumpy.

Ak vezmeme širokú škálu ne-gastroenterologických ochorení, potom s infekciou pylorickým helikobakterom súvisia iba dve nozologické formy: ide o imunitnú trombocytopéniu - dochádza k prekrývaniu protilátok proti pylorickým helikobakterom a protilátkam proti krvným doštičkám - a anémii z nedostatku železa, ale v tých prípadoch, ak vyšetrenie neodhalí ďalšie príčiny anémie z nedostatku železa, najmä krvácanie.

Pokiaľ ide o ďalšie choroby, v prvom rade ischemická choroba srdca, v súčasnosti neexistujú presvedčivé dôkazy o súvislosti týchto chorôb s infekciou pylorickými helikobaktermi.

Konsenzus Maastricht-III definoval hlavné ustanovenia pre diagnostiku infekcie pyloric helicobacter. Ak pacient nepodstúpi ezofagogastroduodenoskopiu, potom je na diagnostiku tejto infekcie vhodnejšie použiť ureázový dychový test, stanovenie pylorického antigénu helicobacter vo výkaloch alebo sérologickú metódu. Najčastejšie zisťujeme prítomnosť pylorických helicobacterov v čase gastroduodenoskopie: napríklad u pacienta sa zistí vred alebo erózia. Tu sa na diagnostiku zvyčajne používa rýchly ureázový test.

Najlepšie je použiť ureázový dychový test na sledovanie eradikácie. Ak to nie je možné, skontrolujte antigén pylorického helicobactera vo výkaloch. Je veľmi dôležité, aby súčasná antisekrečná liečba znižovala frekvenciu detekcie pylorického antigénu helicobacter vo výkaloch a frekvenciu pozitívnych výsledkov dychových testov.

A je dôležité, aby definícia kmeňov pylorických helicobacter - najmä kmeňa cagA, kmeňa vacA a ďalších - nehrala pri rozhodovaní o liečbe pacientov žiadnu úlohu. Ak sa zistí akýkoľvek kmeň pylorických helikobakterov, vykoná sa pacient, ak je na zozname indikácií eradikácie.

Pokiaľ ide o liečbu, konsenzus Maastricht III definoval liečbu prvej línie, druhú líniu a záložnú liečbu.

Schéma prvej línie - štandardná trojitá terapia, ktorú už uviedla Tatyana Lvovna - obsahuje blokátory protónovej pumpy v dvojnásobnej dávke. Toto je rabeprazol, ale predtým, ako sme napísali Pariet, pretože sme nemali žiadne iné lieky. Tatyana Lvovna povedala, že teraz už máme ďalšie analógy rabeprazolu, najmä Ontaym - v kombinácii s klaritromycínom a amoxicilínom. Tento režim je predpísaný, ak rezistencia na klaritromycín v danom regióne nepresahuje 20%.

Pokiaľ ide o režim druhej línie, používajú sa blokátory protónovej pumpy s dvoma dávkami - tetracyklín, metronidazol a prípravky na bizmut. Zdôraznilo sa, že táto schéma je účinná aj v prípade pacientov rezistentných na metronidazol.

Na základe konsenzu z Maastrichtu-III sa tiež zistilo, že účinnosť 14-denného cyklu eradikácie je v priemere asi o 10% vyššia ako sedemdňového kurzu.

Napokon, ak sa režimy prvej a druhej línie ukážu ako neúčinné, má lekár k dispozícii niekoľko možností ďalších krokov. To znamená zvýšiť dávku amoxicilínu na tri gramy denne v kombinácii s dvojnásobnou dávkou - tu nie 4-krát denne, ale štyrikrát - napríklad ak je to ten istý rabeprazol, nejde o 40 miligramov, ale 80 miligramov denne počas 14 dní. ...

Navrhlo sa nahradiť metronidazol v schémach quadroterapie furazolidónom, používať antibiotiká rifabutín alebo levofloxacín v kombinácii s blokátormi protónovej pumpy a amoxicilínom. Najlepšou možnosťou pre záložnú schému je individuálny výber antibiotík po stanovení citlivosti naočkovaných mikroorganizmov.

Aká je úloha inhibítorov protónovej pumpy v režimoch eradikácie? V prvom rade majú nezávislý účinok proti Helicobacter: znížením objemu žalúdočnej sekrécie zvyšujú koncentráciu antibiotík v žalúdočnej šťave a čo je najdôležitejšie, vytvárajú optimálne pH pre pôsobenie antibiotík.

Tatyana Lvovna už hovorila o dôležitosti rabeprazolu. Podľa odporúčaní Ruskej gastroenterologickej asociácie bol už v roku 2000 rabeprazol považovaný za najvýhodnejší na liečbu pacientov s peptickým vredovým ochorením. Aké sú jeho výhody: na rozdiel od iných inhibítorov protónovej pumpy neinteraguje so systémom cytochrómu P450 v pečeni, a teda všetky možné vedľajšie účinkysúvisiace s liekovými interakciami. Účinok rabeprazolu sa vyvíja rýchlejšie a je výraznejší. Rabeprazol je pri inhibícii rastu pylorického Helicobacter účinnejší ako iné inhibítory protónovej pumpy. A naraz sa ukázalo, že sedemdňová eradikácia rabeprazolom je účinnejšia ako desaťdňová eradikácia omeprazolom.

Tu sa ukazuje, že rabeprazol má najnižšiu minimálnu inhibičnú koncentráciu vo všetkých režimoch eradikácie metronidazolom, amoxicilínom, klaritromycínom, to znamená, že je najaktívnejší proti pylorickým helicobacterom v porovnaní s inými inhibítormi protónovej pumpy.

Tu sa ukazuje, že minimálna inhibičná koncentrácia rabeprazolu je 64-krát nižšia ako koncentrácia omeprazolu. Rabeprazol navyše zvyšuje produkciu hlienu a mucínu a poskytuje ochranu slizníc. A tu je snímka, ktorú už ukázala Tatyana Lvovna: Ontaym je nová forma, nový variant, nový analóg rabeprazolu - vo svojich farmakodynamických a farmakogenetických vlastnostiach je úplne podobný lieku Pariet.

Čo sa zmenilo za tie roky od prijatia konsenzu Maastricht III? Najskôr sa rozšírili dva nové režimy eradikácie: sekvenčná liečba a takzvaná súbežná (súbežná). Aký je význam týchto schém? Hlavnou výzvou je prekonať rýchlo rastúcu rezistenciu na klaritromycín. Sekvenčná schéma zahŕňa dva päťdňové kurzy: na začiatku kombináciou inhibítorov protónovej pumpy a amoxicilínu, druhých päť dní - kombinácia inhibítorov protónovej pumpy s klaritromycínom a metronidazolom.

Výsledky tejto schémy boli najskôr gastroenterologickou komunitou vnímané s nedôverou, už len preto, že všetky práce pochádzali z Talianska, takže k ich potvrdeniu nedošlo. Ale do roku 2011 sa podobné výsledky dosiahli v európskych krajinách, v Spojených štátoch amerických, takže teraz sa tento systém skutočne považuje za vysoko efektívny.

Pokiaľ ide o sprievodný režim eradikácie, jedná sa o režim kvadroterapie s ďalším antibakteriálnym liekom. Toto je kvadroterapia bez prípravkov na bizmut. Toto je štandardná trojitá terapia, ku ktorej sa pridáva ďalšia antibakteriálne liečivo... Najčastejšie ide o metronidazol. Môžete vidieť, že účinnosť sprievodnej liečby je tiež vysoká a dosahuje 90%.

Používanie schém s levofloxacínom sa rozšírilo. Na začiatku sa používala denná dávka 500 miligramov, teraz je to 1000 miligramov. V štandardných a postupných liečebných režimoch bol namiesto klaritromycínu predpísaný levofloxacín. Rýchlo rastúca rezistencia na levofloxacín sa však okamžite ukázala ako vážny problém.

Aký bol teda záver konsenzu z Maastrichtu IV? Uvidíte: 45 odborníkov z 26 krajín rokovalo o rôznych ustanoveniach - indikáciách na eradikáciu, diagnostike a liečbe, prevencii a skríningu rakoviny. Rozhodnutie sa považovalo za prijaté, ak zaň hlasovalo viac ako 70% prítomných, pričom vidíte tri diskutované problémy.

Takže, čo sa týka funkčnej dyspepsie. Vo všeobecnosti nebolo vo vzťahu k svedectvu nič nové v porovnaní s pozíciou „Maastricht-III“. V krajinách s vysokou prevalenciou infekcie pylorickými helikobaktermi sa u pacientov s funkčnou dyspepsiou vyskytuje eradikácia. Tu v zátvorke píšem diagnózu „chronický zápal žalúdka s klinickými príznakmi“, pretože u nás väčšina lekárov, najmä praktických lekárov, stále používa klinickú diagnózu „chronický zápal žalúdka“.

Znovu sa potvrdilo, že eradikácia pylorických helikobakterov nespôsobuje GERD, nezhoršuje GERD a neovplyvňuje účinnosť jeho liečby. Bolo však zaznamenané, že existuje negatívna korelácia medzi infekciou pylorickými helikobaktermi, GERD, Barrettovým pažerákom a vývojom pažerákového adenokarcinómu.

Pokiaľ ide o ne-gastroenterologické ochorenia, eradikácia sa, ako sme už povedali, vykonáva u pacientov s autoimunitnou idiopatickou trombocytopéniou a idiopatickou anémiou z nedostatku železa. Eradikácia môže byť účinná pri anémii s nedostatkom B12, ale úroveň dôkazov je stále nízka.

Rovnako ako konsenzus Maastricht-III, aj Maastricht-IV preukázal, že pylorický helicobacter zvyšuje riziko vzniku NSAID gastropatie, preto sa u pacientov, ktorí dostávajú tieto lieky dlhodobo, vyskytuje eradikácia. Eradikácia môže znížiť závažnosť atrofie v fundickom žalúdku, čo je veľmi dôležité z hľadiska prevencie rakoviny, ale neovplyvňuje závažnosť intestinálnej metaplázie.

Pokiaľ hovoríme o diagnóze, potom sú dva hlavné testy - ureázový test a stanovenie antigénu v stolici - rovnocenné svojou presnosťou. Pokiaľ ide o sérologickú metódu, je to jediná metóda, ktorej výsledky nie sú ovplyvnené šírením pylorických helikobakterov (myslím stupeň), prítomnosťou atrofie sliznice, príjmom antisekrečných liekov a antibiotík. Špeciálne sa zdôraznilo, že na získanie presných výsledkov je potrebné stanoviť protilátky iba triedy imunoglobulínov G.

Ak pacient užíva inhibítory protónovej pumpy, mali by byť vysadené dva týždne pred testovaním. Ak nie je možné zrušiť inhibítory protónovej pumpy, mala by sa použiť sérologická metóda. Pokiaľ ide o mikrobiologickú metódu, musí sa kultúra mikroorganizmov získavať od pacientov s neúčinnou liečbou pre individuálny výber liekov.

Novinkou, ktorú do diagnostiky zaviedla poloha Maastricht-IV, je zavedenie molekulárnych metód do klinickej praxe. Napríklad iná reťazová reakcia v reálnom čase, ktorá sa používa na zistenie rezistencie na klaritromycín.

Konsenzus z Maastrichtu IV znížil počet režimov eradikácie, ktoré je možné v súčasnosti uplatňovať. Čo zostane? Toto je štandardný trojitý režim (7 alebo viac dní), jedná sa o sekvenčný režim (10 dní), jedná sa o režim kvadroterapie s prípravkami na bizmut (tiež 10 dní), ide o sprievodný režim, o ktorom sme hovorili (10 dní), a jediný záložný režim s levofloxacínom ( tiež trvajúci najmenej 10 dní).

Ako tieto schémy uplatniť? Použitie režimov je určené indikátormi rezistencie na klaritromycín v regióne. Ak rezistencia nepresiahne 10%, potom je možné predpísať štandardnú trojitú terapiu ako režim prvej línie bez predchádzajúceho testovania. Ak sa ukazovatele rezistencie na klaritromycín pohybujú od 10 do 50%, je potrebné predbežné testovanie citlivosti na toto antibiotikum.

Čo vidíme v západnej Európe? Rovnaká citlivosť v Rakúsku a Maďarsku ukazuje, že tieto dve krajiny boli kedysi jednou krajinou. Zároveň však vidíme veľmi nízku mieru udržateľnosti napríklad v Írsku a Nemecku.

Pokiaľ ide o našu krajinu, vidíte: rôzne štúdie uskutočnené v Petrohrade, Smolensku, Nižnom Novgorode a Novosibirsku ukázali, že rezistencia na klaritromycín v našej krajine je menej ako 10%. To znamená, že sa riadime pokynmi pre regióny s nízkou rezistenciou na klaritromycín. V tomto prípade zostáva režimom prvej línie štandardná trojitá terapia. Môže sa použiť sekvenčná terapia alebo kvadroterapia s bizmutovými prípravkami. Ako režim druhej línie, režim kvadroterapie s bizmutovými prípravkami alebo trojitá liečba levofloxacínom. A schéma tretej línie je založená na individuálnom testovaní citlivosti na antibiotiká.

Opäť sa potvrdilo, že zdvojnásobenie dávky inhibítorov protónovej pumpy môže zvýšiť jeho účinnosť asi o 5%. Prvýkrát bolo oficiálne oznámené, že použitie spolu s antibiotikami v eradikačných režimoch probiotík ako adjuvantná liečba môže zvýšiť účinnosť. Už predtým sme široko predpisovali probiotiká, najmä Enterol, ale hlavne s cieľom znížiť riziko vedľajších účinkov, črevných porúch. Ukázalo sa však, že je možné týmto spôsobom zvýšiť účinnosť eradikácie.

Kontrola účinnosti ako predtým by sa mala vykonať 4 týždne po eradikácii pomocou ureázového dychového testu alebo stanovenia antigénu v stolici.

Pokiaľ ide o súvislosť medzi pylorickými helikobaktermi a rakovinou žalúdka, Tatyana Lvovna o tom hovorila veľmi podrobne, že eradikácia zabraňuje rozvoju rakoviny žalúdka a jeho relapsu po chirurgickom zákroku. Najlepšie výsledky sa ale dosahujú pri eradikácii na ťažkú \u200b\u200batrofiu a intestinálnu metapláziu.

Tatyana Lvovna už hovorila o odporúčaniach Ruskej gastroenterologickej asociácie, vypracovaných na základe „Maastricht-IV“, berúc do úvahy špecifiká našej krajiny. Ak vezmeme do úvahy, že rezistencia na klaritromycín v Rusku nepresahuje 10%, štandardná trojitá terapia zostáva režimom prvej línie. Existujú opatrenia, ktoré môžu zlepšiť jeho účinnosť: zvýšenie dávky inhibítorov protónovej pumpy, predĺženie trvania liečby a pridanie bizmutových prípravkov, najmä dicitrátu draselného.

Ako variant schémy eradikácie prvej línie je možné použiť klasickú štvorzložkovú terapiu. Tento režim sa môže použiť aj ako liečebný režim druhej línie, keď je štandardná trojitá terapia neúčinná. Trojitá liečba levofloxacínom môže byť predpísaná po neúspešnom pokuse o eradikáciu pomocou štandardnej schémy trojitej liečby a kvadroterapie dicitrátom bizmutitým trojmocným.

Takže ešte raz zhrnutie, že prvolíniovou schémou je u nás štandardná trojkombinácia a kvadroterapia prípravkami s bizmutom, druhou líniou je kvadroterapia bizmutovými prípravkami a trojkombináciou levofloxacínom a schéma tretej línie sa vyberá individuálne s prihliadnutím na výsledky stanovenia rezistencie na antibiotiká.

Ak to teda zhrnieme, môžeme povedať, že hlavné indikácie na eradikáciu infekcie spôsobenej pylorickými helicobactermi zostávajú rovnaké. Výber schémy eradikácie závisí od úrovne rezistencie kmeňov pylorických helicobacter na klaritromycín. Hlavnými schémami eradikácie sú v súčasnosti štandardná trojitá schéma, schéma kvadroterapie s dicitrátom bizmutitým tridraselným. Pokiaľ ide o sekvenčnú a sprievodnú liečbu, všimli ste si, že zatiaľ ich v našich ruských odporúčaniach neodporúčame, pretože nemáme skúsenosti s účinnosťou tejto schémy v našej krajine. Keď dostaneme prvé výsledky, potom budeme diskutovať o mieste týchto schém.

(0)

STRATÉGIA SKÚŠOBNÁ SKÚŠKA

1. Pre nepreskúmanú dyspepsiu v populáciách s vysokou prevalenciou (\u003e 20%) sa môže použiť testovacia liečebná stratégia. Tento prístup je založený na miestnom pomere rizika a prínosu a nie je použiteľný pre pacientov so symptómami úzkosti, starších ľudí so zvýšeným rizikom rakoviny (1a, A).
2. Hlavnými neinvazívnymi testami používanými pre stratégiu testovacej liečby sú dychový ureázový test a stanovenie monoklonálnych antigénov v stolici. Môžu sa tiež použiť určité validované sérologické testy (2a, B).

Kyslosť a funkčná dyspepsia

1. Eradikácia Helicobacter pylori spôsobuje dlhodobú úľavu od dyspepsie u 1 z 12 pacientov infikovaných Helicobacter pylori a funkčnej dyspepsie a je lepšia ako iná liečba (1a, A).
2. Infekcia Helicobacter pylori môže zvýšiť alebo znížiť sekréciu v závislosti od prevalencie zápalu v žalúdku (2b, B).

Helicobacter pylori a gastroezofageálna refluxná choroba

1. Infekcia Helicobacter pylori neovplyvňuje závažnosť, frekvenciu prejavov a účinnosť liečby gastroezofageálneho refluxu. Eradikácia Helicobacter pylori nevedie k exacerbácii gastroezofageálneho refluxu a nemá vplyv na účinnosť liečby (1a, A).
2. Epidemiologické štúdie demonštrujú inverzný vzťah medzi prevalenciou Helicobacter pylori na jednej strane, závažnosťou gastroezofageálneho refluxu a incidenciou adenokarcinómu pažeráka na druhej strane (2a, B).

Helicobacter pylori, aspirín a nesteroidné protizápalové lieky

1. Helicobacter pylori je spojený so zvýšeným rizikom komplikovaných a nekomplikovaných gastroduodenálnych vredov u pacientov užívajúcich nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a nízke dávky aspirínu (2a, B).

Eradikácia Helicobacter pylori znižuje riziko komplikovaných a nekomplikovaných gastroduodenálnych vredov spojených s NSAID a nízkymi dávkami aspirínu (1b, A).

1. Pred začatím liečby NSAID je užitočná eradikácia Helicobacter pylori. Eradikácia je potrebná v prípade, že sa v minulosti vyskytla peptická vredová choroba (1b, A).

Samotná eradikácia Helicobacter pylori neznižuje výskyt gastroduodenálnych vredov u pacientov, ktorí už dlhodobo dostávajú NSAID. V tomto prípade je potrebné pokračovať v liečbe inhibítormi protónovej pumpy (PPI) a eradikáciou Helicobacter pylori (1b, A).

1. U pacientov s anamnézou gastroduodenálneho vredu, ktorí užívajú aspirín, by sa mal vykonať test na Helicobacter pylori. Dlhodobý výskyt vredového krvácania je u pacientov s eradikáciou nízky, a to aj pri absencii gastroprotektívnej liečby (2b, B).

Helicobacter pylori a inhibítory protónovej pumpy

10a. Dlhodobá liečba PPI u pacientov s Helicobacter pylori sú spojené s rozvojom gastritídy, predovšetkým žalúdočnej šťavy. Proces straty špecializovaných žliaz sa urýchľuje, čo vedie k atrofickej gastritíde (1c, A).

10b. Eradikácia Helicobacter pylori u pacientov dlhodobo liečených PPI vedie k liečbe gastritídy a zabraňuje progresii atrofickej gastritídy. Neexistujú však dôkazy o znížení rizika (1b, A).

Pokyny pre metapláziu čriev

11a. Hromadia sa dôkazy o tom, že funkcia žalúdka sa zlepšuje po eradikácii Helicobacter pylori. Nakoľko to však súvisí s regresiou atrofickej gastritídy, zostáva nejasné (2a, B).

11b. Nie sú dôkazy, že eradikácia Helicobacter pylori vedie k regresii intestinálnej metoplázie (2a, B).

Helicobacter pylori a MALT lymfóm

1. Eradikácia Helicobacter pylori je prvolíniovou liečbou nízkohodnotného hraničného lymfómu (1b, A).

Nariadenia o extrragastrickej chorobe

1. Existujú dôkazy o etiologickej úlohe Helicobacter pylori pri nevysvetliteľnom nedostatku železa, idiopatickej trombocytopénii a nedostatku vitamínu B12. V týchto situáciách je potrebné identifikovať a liečiť Helicobacter pylori (pri anémii z nedostatku železa - 1a, A, pri idiopatickej trombocytopénii - 1b, A, pri nedostatku vitamínu B12 - 3b, B).

Dostupné dôkazy jasne neidentifikujú príčinnú súvislosť medzi Helicobacter pylori a inými extragastrickými chorobami vrátane kardiovaskulárnych a neurologických chorôb.

1. Je dokázané, že Helicobacter pylori nemá ochranný účinok proti bronchiálna astma a atopia, obezita a súvisiace choroby a že eradikácia Helicobacter pylori spôsobuje alebo zhoršuje tieto choroby.
2. U pacientov s eradikáciou Helicobacter pylori eradikácia Helicobacter pylori zlepšuje biologickú dostupnosť tyroxínu a L-dopa (2b, B).

LIEČBA INFEKCIE HELICOBAKTEROM PYLORI

Diagnostické neinvazívne testy

1. Diagnostická presnosť detekcie antigénov Helicobacter pylori vo výkaloch potvrdená monoklonálnym laboratórnym testom sa rovná dychovej skúške ureázy (1a, A).
2. Nie všetky sérologické testy sú rovnaké. Kvôli variabilnej presnosti rôznych komerčných testov by sa mali používať iba validované sérologické testy IgG (1b, B).
3. Validované sérologické testy sa môžu použiť s najnovšími antimikrobiálnymi a antisekrečnými liekmi, ulceróznym krvácaním, atrofiou a rakovinou žalúdka (1b, B).
4. U pacientov liečených PPI:

1) Ak je to možné, PPI sa majú vysadiť 2 týždne pred testovaním kultiváciou, rýchlym ureázovým testom, ureázovým dychovým testom alebo fekálnymi antigénmi Helicobacter pylori (1b, A).

2) Ak to nie je možné, môže sa vykonať validovaný sérologický test IgG (2b, B). Endoskopická stratégia

1. 1) Je dôležité stanoviť kultúru a štandardnú antimikrobiálnu citlivosť v regiónoch alebo populáciách s vysokou rezistenciou na klaritromycín pred začatím liečby prvej voľby, ak sa použije štandardný režim obsahujúci klaritromycín.

Testy na kultiváciu a štandardnú antimikrobiálnu citlivosť by sa mali vykonať vo všetkých regiónoch pred liečbou druhej línie, z iného dôvodu alebo ak zlyhala liečba druhej línie (5, D).

2) Ak nie je možné štandardné testovanie citlivosti, možno na stanovenie rezistencie na H. pylori a klaritromycín a / alebo fluórchinolóny pri žalúdočnej biopsii použiť molekulárny test (1b, A).

1. 1) Ak je H. pylori izolovaný z biopsií žalúdka, test citlivosti by mal zahŕňať metronidazol (1b, A).

2) Ak je citlivosť na klaritromycín stanovená molekulárnym testom, ďalšie stanovenie rezistencie na metronidazol nie je potrebné (5, D).

1. Od trojitej liečby PPI a klaritromycínom by sa malo upustiť bez predbežnej štúdie citlivosti na klaritromycín, ak je úroveň rezistencie na klaritromycín v regióne vyššia ako 15 - 20% (5, D).
2. V regiónoch s nízkou rezistenciou na klaritromycín sa ako prvá línia empirickej liečby odporúčajú režimy klaritromycínu. Alternatívou je vymenovanie kvadroterapie s bizmutovým prípravkom (1a, A).
3. Predpísanie vysokej dávky PPI (dvakrát denne) zvyšuje účinnosť trojitej liečby (1b, A).
4. Predĺženie trvania trojitej liečby PPI a klaritromycínom zo 7 na 10 - 14 dní zvyšuje mieru úspešnej eradikácie o 5% (1a, A).
5. Účinnosť režimov „PPI + klaritromycín + metronidazol“ a „PPI + klaritromycín + amoxicilín“ je rovnaká (1a, A).
6. Niektoré pro- a prebiotiká vykazujú sľubné výsledky ako doplnková liečba, ktorá môže znižovať vedľajšie účinky (5.).
7. Režimy obsahujúce PPI-klaritromycín by nemali byť prispôsobené charakteristikám pacienta, s výnimkou dávky (5, d).

Terapia druhou líniou

1. 1) Po neúčinnom režime s PPI a klaritromycínom sa odporúča predpísať kvadroterapiu bizmutom alebo trojitú liečbu levofloxacínom (1a, A).

Terapia tretej línie

Oblasti vysokej rezistencie na klaritromycín, terapia prvej voľby

1. V regiónoch s vysokou rezistenciou na klaritromycín sa ako prvá línia empirickej liečby odporúča štvornásobná liečba bizmutom. Ak nie je možné túto schému implementovať, odporúča sa sekvenčná liečba alebo kvadroterapia bez prípravy bizmutu (1a, A).

Regióny s vysokou rezistenciou na klaritromycín, terapia druhou až treťou líniou

1. 1) V regiónoch s vysokou rezistenciou na klaritromycín po zlyhaní kvadroterapie bizmutom sa odporúča predpísať trojitú liečbu levofloxacínom (5).

2) Je potrebné vziať do úvahy zvyšujúcu sa hladinu rezistencie na levofloxacín (2b, B).

1. Po neúčinnej liečbe druhej línie by liečba mala byť založená na testoch citlivosti na antibiotiká, ak je to možné (4, A).

S penicilínom

1. U pacientov alergických na penicilín v oblastiach s nízkou rezistenciou na klaritromycín môže byť ako liečba prvej voľby predpísaná kombinácia PPI + klaritromycín + metronidazol.

V regiónoch s vysokou rezistenciou na klaritromycín je preferovaná kvadroterapia bizmutom (2c, B).

KONTROLA TERAPIE

1. Ako neinvazívne testy na vyhodnotenie úspešnosti eradikačnej liečby sa odporúčajú dychový test ureázy a laboratórne validovaný monoklonálny test na antigény Helicobacter pylori v stolici. Sérológia sa nepoužíva (1a, A).
2. Na určenie úspešnej eradikácie H. pylori by interval po ukončení liečby mal byť minimálne 4 týždne (2b, B).
1. 1) U nekomplikovaného dvanástnikového vredu po liečbe Helicobacter pylori sa neodporúča pokračovať v liečbe PPI (1a, A).

2) V prípade žalúdočných vredov a komplikovaných dvanástnikových vredov sa odporúča pokračovať v liečbe PPI (1b, A).

1. Eradikačná liečba ulceratívneho krvácania by sa mala začať od okamihu, keď sa obnoví kŕmenie ústami (1b, A).

PREVENCIA RAKOVINY A INÝCH KOMPLIKÁCIÍ

1. Infekcia Helicobacter pylori je najtrvalejším rizikovým faktorom pre rakovinu žalúdka. Eliminácia Helicobacter pylori je najsľubnejšou stratégiou na zníženie výskytu rakoviny žalúdka (1a, A).
2. Existujú silné dôkazy, že infekcia Helicobacter pylori má priamy mutagénny účinok na zvieracích modeloch a bunkových líniách (C).
3. Riziko vzniku rakoviny žalúdka je ovplyvnené bakteriálnymi virulentnými faktormi, ale neexistujú žiadne špecifické markery bakteriálnej virulencie, ktoré by sa dali odporučiť pre klinickú prax (1a, A).
4. Na riziko vzniku rakoviny žalúdka majú vplyv genetické faktory hostiteľa, v súčasnosti však neexistujú žiadne špecifické markery pre genetické testovanie, ktoré by sa dali odporučiť pre klinickú prax (1b, A).
5. Vplyv faktorov životného prostredia je nižší ako vplyv infekcie Helicobacter pylori na riziko rakoviny žalúdka (1a, A).
6. Histopatologické zmeny na morfologickej úrovni naznačujú, že:

1) rakovina žalúdka sa zriedka vyvíja pri absencii chronickej gastritídy;

2) prevalencia a závažnosť gastritídy spolu s atrofiou súvisia s vývojom rakoviny (2b, A).

1. Mechanizmy na funkčnej úrovni naznačujú, že:

1) atrofická gastritída tela žalúdka spôsobuje hypochlorhydriu;

2) hypochlórhydria podporuje rast organizmov iných ako Helicobacter pylori, ktoré sú schopné produkovať metabolity s karcinogénnym potenciálom (2c, A).

1. Eradikácia Helicobacter pylori eliminuje zápalovú reakciu a spomaľuje a môže zastaviť progresiu atrofie. V niektorých prípadoch môže byť atrofia znížená (1a, A).
2. Existujú silné dôkazy, že eradikácia Helicobacter pylori znižuje riziko rakoviny žalúdka (1c, A).
3. Riziko rakoviny žalúdka sa dá účinnejšie znížiť pomocou eradikačnej terapie pred vznikom prekanceróznych stavov (1a, A).
4. Eradikácia Helicobacter pylori na prevenciu rakoviny žalúdka je v určitých skupinách ekonomicky opodstatnená vysoké riziko (3, B).
5. Eradikácia Helicobacter pylori okrem prevencie rakoviny žalúdka prináša ďalšie klinické a ekonomické výhody (1a-4 pre rôzne choroby).
6. Stratégia skríningu liečby Helicobacter pylori by sa mala používať v skupinách so značným rizikom rakoviny žalúdka (2c, A).
7. Najlepšie dostupné testy na identifikáciu osôb s vysokým rizikom rakoviny žalúdka sú validované sérologické testy na Helicobacter pylori a markery atrofie (napr. Pepsinogény) (1a, B).
8. Stratifikácia rizika pacientov s prekanceróznymi stavmi žalúdka je užitočná a môže byť založená na závažnosti a rozsahu poranenia (2b, B).
9. Eradikáciu Helicobacter pylori na prevenciu rakoviny žalúdka možno použiť v nasledujúcich prípadoch:

• príbuzní prvého stupňa rodinných príslušníkov s rakovinou žalúdka;
• pacienti s predchádzajúcim karcinómom žalúdka, ktorí podstúpili endoskopickú liečbu alebo medzisúčet;
• pacienti s ťažkou pangastritídou, gastritídou, hlavne so žalúdkom, so závažnou atrofiou;
• pacienti s chronickým zápalom žalúdka a nízkou kyslosťou dlhšie ako 1 rok;
• pacienti so závažnými environmentálnymi rizikovými faktormi pre rakovinu žalúdka (silné fajčenie, vysoké vystavenie prachu, uhliu, kremeňu, cementu a / alebo pracujúci v kameňolome);
• Pozitívny pacient na Helicobacter pylori so strachom z rakoviny žalúdka (1a-4).

1. Eradikácia Helicobacter pylori na prevenciu rakoviny žalúdka by sa mala vykonávať u vysoko rizikových populácií (1c, A).
2. Pri vývoji preventívnych stratégií by sa mali brať do úvahy faktory:

• výskyt rakoviny žalúdka u danej populácie;
• pravdepodobnosť zmeny frekvencie rakoviny, ak sa zásah neuskutoční;
• dostupnosť podmienok v primárnej zdravotnej starostlivosti a inej logistike;
• pravdepodobnosť dodržiavania danej populácie;
• dostupnosť zdrojov;
• možnosť opakovaného testovania a liečby, ak je eradikácia neúčinná (A).

1. Kombinácia antibiotík sa vyberá podľa miestnych charakteristík rezistencie (2b, B).
2. Očkovanie môže byť najlepšou voľbou na elimináciu infekcie Helicobacter pylori v populácii. Pri vývoji vakcíny je potrebné vyvinúť značné úsilie (4, A).

21: a) Vysoko rizikové prekancerózne stavy si vyžadujú endoskopické sledovanie.

b) Na posúdenie optimálneho kontrolného intervalu (2c, A) sú potrebné prospektívne štúdie.

Článok pripravil a upravil: chirurg

3. marca 2016 sa v rámci 42. vedeckého zasadania Ústredného vedecko-výskumného ústavu geológie a výskumu „Princípy medicíny založenej na dôkazoch v klinickej praxi“ uskutočnil okrúhly stôl „Odporúčania odborníkov na diagnostiku a liečbu chorôb spojených s Helicobacter pylori a skutočná klinická prax: je to skvelé?“

Toto je jedno z prvých, ak nie prvé verejné vystúpenie v Rusku s informáciami o zmierovacej konferencii o diagnostike a liečbe infekcie Helicobacter pylori - Maastricht V, ktorá sa konala v októbri 2015 vo Florencii (Taliansko). Konferenčné materiály ešte neboli zverejnené, takže akékoľvek informácie o prijatých rozhodnutiach sú mimoriadne zaujímavé.

Predchádzajúca konferencia o konsenze „Diagnostika a liečba infekcie Helicobacter pylori: Maastricht IV“ sa tiež konala vo Florencii v novembri 2010 a konečné znenie dohody bolo zverejnené až v máji 2012.

Marcis Leja sa zúčastnila ako expert na oboch týchto konferenciách.

Správa bola vyhotovená v ruštine. Text zo snímok je uvedený nižšie v rámčekoch.

Ako poznamenal Marcis Leja, množstvo ustanovení Maastrichtu V sa prekrýva s Kjótskym globálnym konsenzom o gastritíde spojenej s Helicobacter pylori.

Stratifikácia rizika - Kjótsky konsenzus: Pri charakterizácii gastritídy spojenej s H. pylori je potrebné vziať do úvahy časť žalúdka, v ktorej sú zmeny detekované (antra, tela) (CQ3). Pri vhodnom zaškolení endoskopistom možno atrofiu a intestinálnu metapláziu diagnostikovať s dostatočnou presnosťou pomocou špecifických endoskopických metód (CQ12). Presné vyhodnotenie povahy gastritídy si vyžaduje biopsiu zo žalúdka antra a corpus (CQ13). Histologické hodnotenie biopsií slizníc pomocou systémov OLGA a OLGIM môže byť užitočné na stratifikáciu rizika rakoviny žalúdka (CQ14B). Sérologické testy (pepsinogény I, II a protilátky proti H. pylori) sú užitočné na individuálnu identifikáciu zvýšeného rizika rakoviny žalúdka (CQ15). Sugano a kol. Črevá. 2015

Marcis Leja uviedol, že vzniklo nové európske združenie Jednotná akcia proti rakovine (CanCon) - Spolupráca pri kontrole rakoviny, www .cancercontrol.eu.

Ruské organizácie sa do tohto združenia zatiaľ nepripojili.

28. mája 2015 sa v Rige uskutočnilo stretnutie pracovnej skupiny CanCon - Screening rakoviny žalúdka. Z Ruska, D.S. Bordin. Diskutovalo sa o možnostiach monitorovania rakoviny žalúdka a o rizikách spojených s hromadnou eradikáciou H. pylori.

Marcis Leja poznamenal, že podľa výsledkov stretnutia v Rige sa rozhodlo nevykonávať hromadné monitorovanie rakoviny žalúdka a hromadnej eradikácie H. pylori v Lotyšsku. Toto rozhodnutie nie je v súlade s európskymi odporúčaniami, Lotyšsko však ešte nie je pripravené riadiť sa týmito odporúčaniami.

Účastníci zmierovacieho konaniakonferencie o diagnostike a liečbe infekcie Helicobacter pylori - "Maastricht V “(Florencia, 2015)

Od objavenia Helicobacter pylori v roku 1982 uplynulo iba 30 rokov, ale v priebehu týchto troch desaťročí sa zásadne prepracovali prístupy k diagnostike, terapii a prevencii mnohých chorôb gastrointestinálneho traktu. Je potrebné poznamenať, že štúdium používania antibiotík a chemoterapeutických liekov na eradikáciu H. pylori z hľadiska dynamiky a dramatickosti jeho vývoja je oveľa lepšie ako v iných oblastiach aplikácie antimikrobiálnej liečby. Je to primárne kvôli skutočnosti, že už na začiatku vývoja koncepcie eradikácie H. pylori bolo zrejmé, že relatívne jednoduchý a krátky priebeh antimikrobiálnej liečby môže zabrániť rozvoju mnohých závažných gastrointestinálnych ochorení. V nasledujúcich desaťročiach, v 80. až 90. rokoch, sa arzenál antimikrobiálnych liekov používaných na eradikáciu doplnil o nové lieky a hlavným smerom výskumu bol vývoj a porovnanie účinnosti rôznych kombinácií a dávkovacích režimov antibiotík v režimoch eradikácie.

Začiatok nového storočia sa však vyznačoval vznikom problému, ktorý sa už dlho zistil pri liečbe iných infekcií - problému vývoja rezistencie H. pylori na antimikrobiálne lieky. Prvé štúdie popisujúce prítomnosť rezistencie H. pylori na metronidazol boli publikované už koncom 80. rokov, avšak pre svoj malý vplyv na výsledky liečby nepritiahli významnú pozornosť lekárov. Prvé izolované prípady rezistencie na makrolidy boli zaznamenané na začiatku 90. rokov dvadsiateho storočia a boli často sprevádzané klinickou neúčinnosťou eradikačnej terapie. Spravidla išlo o prípady sekundárnej rezistencie na H. pylori počas liečby azitromycínom. Na konci 90. rokov však bol jasne identifikovaný problém, ktorý radikálne zmenil prístupy k výberu eradikačných režimov - rozvoj rezistencie na jeden z hlavných liekov zahrnutých do eradikačných režimov - klaritromycín.

V súčasnosti je populačná úroveň rezistencie (frekvencia izolácie rezistentných kmeňov v populácii) jedným z určujúcich kritérií pre výber konkrétnej eradikačnej schémy a tvorí základ maastrichtských odporúčaní 4. revízie uverejnených v tomto vydaní vestníka.

Aktívne využitie údajov o rezistencii na antibiotiká na predpovedanie účinnosti antibiotickej liečby a optimalizáciu liečebných režimov je možné len vtedy, ak sa zhromaždilo dostatok údajov o korelácii medzi populačnou úrovňou rezistencie na antibiotiká a poklesom účinnosti liečby. V oblasti liečby anti-helicobacterom bola takáto korelácia dobre preštudovaná, a to tak pri analýze individuálnej rezistencie H. pylori (hodnota MIC H. pylori u jednotlivých pacientov), \u200b\u200bako aj pri analýze populačnej rezistencie - úrovne prevalencie rezistentných kmeňov H. pylori v populácii. Je zrejmé, že práve z tohto dôvodu je podstatná časť vyhlásení týkajúcich sa voľby konkrétnych režimov eradikácie v manuáli Maastricht IV, tak či onak, založená alebo zohľadňuje údaje o rezistencii H. pylori na antibiotiká (vyhlásenia 8, 14, 15, 16, 17, 18).

Malo by sa vziať do úvahy, že vplyv rezistencie na H. pylori na účinnosť antimikrobiálnych liekov rôznych skupín používaných v eradikačných režimoch sa prejavuje v rôznej miere (tabuľka 1).

Tab. jeden. Klinický význam antibiotická rezistencia H. pylori na rôzne lieky používané pri eradikačných režimoch

Najväčšie množstvo údajov o účinku na účinnosť liečby sa zhromaždilo v súvislosti s rezistenciou H. pylori na makrolidy, predovšetkým na klaritromycín. Výsledky výskumu ukazujú, že so zvýšením MIC klaritromycínu pre H. pylori nad 0,5 mg / l, a najmä nad\u003e 2-4 mg / l, dochádza k prudkému zníženiu frekvencie eradikácie (obr. 1).

Obrázok: 1. Zníženie frekvencie eradikácie počas eradikácie podľa trojzložkovej schémy v prípade zvýšenia MIC H. pylori. Podľa rôznych štúdií

Podobný vzorec sa zistil pre fluórchinlóny. Ukázalo sa, že so zvýšením MIC levofloxacínu na H. pylori z 1 mg / ml klesá frekvencia eradikácie z 84,1 na 50% a pri zmene MIC z 8 mg / ml klesá frekvencia eradikácie z 82,3 na 0%. ...

Situácia je trochu iná s rezistenciou H. pylori na metronidazol. Napriek pomerne širokej distribúcii rezistentných kmeňov v populácii nemá rezistencia H. pylori na metronidazol taký dramatický vplyv na frekvenciu eradikácie, ako v prípade makrolidov a fluórchinolónov. Frekvencia eradikácie v režimoch 3-zložkovej liečby infekcie spôsobenej kmeňmi rezistentnými na metronidazol je znížená najviac o 25%. Okrem toho použitie vysokých dávok a predĺženie priebehu liečby metronidazolom umožňuje udržiavanie prijateľnej úrovne klinickej účinnosti.

V poslednom desaťročí sa dosiahol znateľný krok vpred v antimikrobiálnej liečbe infekcie H. pylori spojenej s aktívnym zavedením metód molekulárnej diagnostiky (PCR, PCR v reálnom čase, sekvenovanie, hybridizácia DNA atď.). Tieto metódy umožňujú rýchlo, do niekoľkých hodín, určiť determinanty rezistencie na antibiotiká a upraviť liečbu. Použitie genotypovania umožňuje skutočne prejsť na „zlatý štandard“ antimikrobiálnej liečby - výber terapeutického režimu na základe profilu rezistencie na patogény. Zistilo sa, že aj v súčasnosti je senzitivita genotypových metód pri predpovedaní účinnosti eradikácie asi 90% pre levofloxacín a 60-70% pre klaritromycín a špecificita pre obe triedy antibiotík presahuje 97%. Na genotypové stanovenie rezistencie na klaritromycín sa najčastejšie používa detekcia mutácií A21420 alebo A21430 v podjednotke 23s ribozómu H. pylori, najmä pomocou TaqMan real-time PCR. Pri izolácii kmeňov, v ktorých je prítomná substitúcia A21420, sa MIC H. pylori zvyšuje na 32 - 256 mg / l a účinnosť trojzložkovej schémy eradikácie klesá na 57,1%, keď sa zistí substitúcia A21430, MIC stúpne na 4 - 128 mg / l a účinnosť eradikácie je znížená na 30,7%.

Údaje o fenotypovej a (alebo) genotypovej rezistencii na H. pylori sú teda najdôležitejším nástrojom na predpovedanie účinnosti liečby anti-Helicobacter pylori a výber režimu eradikácie. Diskutované usmernenie zdôrazňuje, že hlavným dôvodom zníženia účinnosti eradikačných režimov je zvýšenie rezistencie na klaritromycín, a preto je neopodstatnené predpisovať trojcestný režim vrátane klaritromycínu v regiónoch, kde úroveň rezistencie presahuje 15 - 20% (vyhlásenie 7, časť 2). avšak v regiónoch, kde je rezistencia na klaritromycín nízka, je odporúčanou empirickou liečbou prvej voľby režim klaritromycínu (výrok 8, časť 2).

Z tohto hľadiska majú údaje získané v epidemiologických štúdiách sledovania rezistencie na H. pylori veľký význam pri výbere optimálneho režimu eradikácie. Z veľkých multicentrických štúdií, predovšetkým kvôli ich geografickému umiestneniu, je veľmi zaujímavá III. Európska multicentrická štúdia rezistencie na H. pylori voči antibiotikám, ktorá sa uskutočnila v rokoch 2008 - 2009. ... Štúdia zahŕňala 2204 kmeňov z 32 európskych centier v 18 krajinách EÚ (1 centrum na 10 miliónov obyvateľov), z každého centra bolo prezentovaných 50-100 kmeňov H. pylori. Stanovenie citlivosti na klaritromycín, amoxicilín, levofloxacín, metronidazol, tetracyklín, rifabutín sa uskutočňovalo metódou E-testov (obr. 2).

Obrázok: 2. Frekvencia izolácie rezistentných kmeňov H. pylori. v Európe 2008-2009

Ako je zrejmé z obrázku, úroveň rezistencie H. pylori na amoxicilín, tetracyklín a rifabutín bola predvídateľne nízka - asi 1%; úroveň rezistencie na metronidazol bola tiež očakávane vysoká - 34,9%. Najväčší klinický záujem sú údaje o rezistencii H. pylori na klaritromycín, ktorá bola v Európe v priemere 17,5%. Rezistencia H. pylori na levofloxacín bola tiež dosť vysoká - 14,1%. Je zaujímavé, že štúdia potvrdila prítomnosť významných regionálnych rozdielov v geografii rezistencie na H. pylori, ktoré boli určené aj v predchádzajúcich štúdiách, konkrétne na nižšej úrovni rezistencie v severných krajinách (Nórsko, Dánsko, Nemecko atď.) V porovnaní s „východnými“ ( Česká republika, Maďarsko atď.) A „južné“ (Taliansko, Portugalsko, Grécko atď.) Pre klaritromycín a levofloxacín: 8%, 20,9%, 24,3% a 6,4%, 12,3%, 14,2% (obr. 3).

Obrázok: 3. Frekvencia izolácie rezistentných kmeňov H. pylori v rôznych regiónoch EÚ

Je zrejmé, že pri interpretácii údajov získaných v Európe vo vzťahu k Ruskej federácii je opodstatnené použiť ich časť, ktorá popisuje stabilitu v stredných a východných regiónoch EÚ. Je však rozumnejšie použiť údaje priamo získané z domácich štúdií. V súčasnosti je najväčší praktický záujem o prevalenciu kmeňov rezistentných na klaritromycín (tabuľka 2).

Tab. 2. Frekvencia izolácie kmeňov H. pylori rezistentných na klaritromycín v Ruskej federácii podľa rôznych autorov Frekvencia izolácie kmeňov rezistentných na klaritromycín,% E.A. Kornienko P.L. Šcherbakov E.I. Tkačenko E.A. Kornienko E.K. Baranskaya L.V. Kudryavtseva L.V. Kudryavtseva L.V. Kudryavtseva L.V. Kudryavtseva

Počet a objem štúdií o citlivosti baktérie H. pylori na antimikrobiálne lieky vykonaných v Ruskej federácii je nepochybne stále nedostatočný a pravdepodobne úplne neodráža existujúci obraz. Analýza zhromaždených údajov nám zároveň umožňuje vyvodiť dva závery - 1) rezistencia H. pylori na klaritromycín v Ruskej federácii, rovnako ako vo väčšine krajín sveta, rastie od 90. rokov minulého storočia;

2) úroveň rezistencie H. pylori na klaritromycín v Ruskej federácii je vysoká a dosahuje 25 - 35%. Táto úroveň odolnosti je v súlade s údajmi z európskej štúdie uvedenej vyššie pre krajiny na východe EÚ.

V kontexte diskusie o Maastrichtských pokynoch IV je zaujímavé analyzovať potenciálne príčiny zvýšenia populačnej rezistencie H. pylori na klaritromycín. V nedávno publikovanej štúdii F. Megraud a kol. Prvýkrát sa pokúsil odpovedať na túto otázku pomocou dvoch epidemiologických prístupov - porovnania údajov o populačnej rezistencii H. pylori v rôznych krajinách EÚ a údajov o konzumácii antimikrobiálnych liekov. Je zaujímavé, že sa nezistila korelácia medzi konzumáciou makrolidov s krátkym polčasom (erytromycín) a stredným (klaritromycín) a zvýšením rezistencie na H. pylori. Zároveň sa zistila významná korelácia medzi zvýšením frekvencie kmeňov rezistentných na makrolidy a spotrebou makrolidov s dlhým polčasom rozpadu (azitromycín).

K indukcii rezistencie na klaritromycín teda dochádza nepriamo zvýšením spotreby azitromycínu, pravdepodobne vo väčšej miere v dôsledku predpisovania respiračných infekcií. V každom prípade je podiel spotreby antibiotík na respiračné infekcie v EÚ 54,6%, zatiaľ čo pri infekciách gastrointestinálneho traktu - iba 0,9% z celkového množstva konzumovaných antibiotík. Je potrebné zdôrazniť, že v Ruskej federácii je situácia do veľkej miery podobná ako v EÚ a miera rastu spotreby makrolidov s dlhým polčasom rozpadu je v Ruskej federácii ešte vyššia ako vo väčšine krajín EÚ (obr. 4).

Obrázok: 4. Dynamika rastu spotreby makrolidov v Ruskej federácii. DDD (definovaná denná dávka) na 1 000 obyvateľov denne. Makrolidy s dlhým t1 / 2 - azitromycínom, stredným t1 / 2 - roxitromycínom, josamycínom, klaritromycínom, s krátkym

Požiadavky na antimikrobiálne lieky používané na eradikáciu H. pylori sa neobmedzujú na prítomnosť vysokej aktivity proti H. pylori in vitro. Rovnako dôležitá je schopnosť vytvárať dostatočne vysoké (vyššie ako MIC pre H. pylori) koncentrácie v žalúdočnej sliznici, prítomnosť orálnej formy, vysoký bezpečnostný profil, nízka frekvencia podávania a prijateľná cena.

Pri výbere určitých liekov na zaradenie do eradikačných režimov sa často berú do úvahy farmakokinetické parametre antimikrobiálnych liekov, ale zároveň sa často môžeme stretnúť s názorom, že antibiotikum nemusí na elimináciu H. pylori - kvôli lokalizácii - vytvárať vysoké systémové koncentrácie. baktérie v žalúdočnej výstelke. Toto je zásadne nesprávna pozícia založená na nedostatočnom pochopení farmakokinetiky antimikrobiálnych liekov. Pri perorálnom podaní sú antimikrobiálne lieky v lúmene žalúdka nie dlhšie ako 1-1,5 hodiny, potom sa absorbujú v dvanástniku. Na druhej strane sa systémové koncentrácie antibiotika nad MIC H. pylori udržujú spravidla počas celého obdobia medzi dávkami lieku. K akumulácii antimikrobiálnych liekov v žalúdočnej sliznici dochádza počas fázy distribúcie zo systémového obehu. V tomto ohľade je koncentrácia antimikrobiálneho liečiva v žalúdočnej sliznici priamo úmerná koncentrácii v krvnom sére, ktorá zase závisí od biologickej dostupnosti liečiva. Takže v režimoch eradikácie majú tie lieky, ktoré majú vyššiu biologickú dostupnosť, výhodu, napríklad na eradikáciu sa používa amoxicilín, a nie ampicilín, ktorý má podobnú aktivitu, ale je horšie absorbovaný z gastrointestinálneho traktu. Jedinou výnimkou, ktorá potvrdzuje pravidlo, sú bizmutové prípravky, ktoré realizujú svoj antihelicobakterový potenciál podobne ako antiseptiká - priamym kontaktom s baktériami, vytvárajúc veľmi vysoké miestne koncentrácie a rýchly rozvoj baktericídneho účinku.

So zvláštnosťami farmakokinetiky antibiotík je ďalší dôležitý bod spojený s terapiou anti-Helicobacter pylori - povinné používanie antisekrečných liekov. Ich použitie môže významne zlepšiť akumuláciu antibiotík v žalúdočnej sliznici a zvýšiť stabilitu liekov. Je známe, že niektoré lieky, napríklad klaritromycín, so zvýšenou kyslosťou horšie prenikajú do žalúdočnej sliznice.

U mnohých antibiotík (makrolidy, fluórchinolóny) v kyslom prostredí klesá aktivita proti H. pylori (tabuľka 3).

Tab. 3. Zmena v MPT 90 rôzne antimikrobiálne látky proti divokým kmeňom H. pylori pri rôznych hodnotách pH Antimikrobiálne liečivo MPT 90 , mg / l pH 7,5 pH 6,0 pH 5,5 Ampicilín Erytromycín Klaritromycín Ciprofloxacín Tetracyklín Nitrofurantoín Metronidazol Subsalicylát bizmutitý

Niektoré antibiotiká, najmä klaritromycín, vykazujú nižšiu stabilitu pri nízkych hodnotách pH. Existujú priame a nepriame dôkazy, podrobne diskutované v aktualizovaných pokynoch Maastrichta IV, že vysoké dávky inhibítorov protónovej pumpy (PPI) zvyšujú úspešnosť infekcie H. pylori. Vyššie uvedené údaje teda vysvetľujú dôvody na použitie vysokých dávok PPI dvakrát denne v usmernení (vyhlásenie 9, časť 2).

Prirodzenú aktivitu in vitro proti H. pylori má značné množstvo antimikrobiálnych liekov - veľa betalaktámov, makrolidov, tetracyklínov, aminoglykozidov, fenikolov, fosfomycínu, rifamycínov, fluórchinolónov, nitroimidazolov, nitrofuránov, bizmutových prípravkov. Nie všetky uvedené lieky a skupiny antibiotík však našli uplatnenie v režimoch eradikácie H. pylori. Je to spôsobené zvláštnosťami farmakokinetiky, bezpečnostným profilom antimikrobiálnych liekov a inými dôvodmi.

Z betalaktámových antibiotík je jediným liekom, ktorý úplne spĺňa stanovené požiadavky, amoxicilín. Toto antibiotikum má množstvo jedinečných vlastností, vďaka ktorým je liekom prvej línie v eradikačných režimoch. Predovšetkým je to vysoká aktivita proti H. pylori, ktorá sa dosahuje väzbou na proteíny viažuce penicilín (PSP) a narušením syntézy mikrobiálnej steny. Mimoriadne dôležitou vlastnosťou amoxicilínu je absencia klinicky významnej rezistencie na toto antibiotikum u H. pylori. Počas celého obdobia pozorovania boli publikované izolované správy o izolácii rezistentných kmeňov a ich prevalencia v populácii nepresahuje 1%. Častejším mechanizmom rezistencie je modifikácia -PSP cieľa, napríklad v dôsledku mutácie Ser-414-AKO; kmene produkujúce beta-laktamázy z rodiny TEM-1 sú menej časté.

Metronidazol, predstaviteľ triedy nitroimidazolov, je jedným z prvých chemoterapeutických liekov používaných na eradikáciu H. pylori. Mechanizmus antibakteriálneho účinku metronidazolu nie je úplne známy. Ukázalo sa, že poškodzuje bakteriálnu DNA. Rezistencia sa dosahuje mutáciou génu hexA, ktorý kóduje syntézu nitroreduktázy nezávislej od kyslíka, ktorá je zodpovedná za aktiváciu nitroimidazolov vo vnútri bakteriálnej bunky. Menej často sa rezistencia vyvíja v dôsledku mutácií génov frA flavin reduktázy a fungovania efluxu To1C. Je zaujímavé, že rezistencia H. pylori na metronidazol nemá taký výrazný účinok na výsledky liečby ako rezistencia na makrolidy alebo fluórchinolóny. Zvýšenie dávky metronidazolu, predĺženie trvania liečby a kombinácia s bizmutovými prípravkami umožňujú prekonať rezistenciu H. pylori na tento liek.

Tetracyklín inhibuje syntézu proteínov väzbou na podjednotku s30 RNA a má bakteriostatický účinok na H. pylori. Napriek skutočnosti, že doxycyklín je v mnohých ohľadoch neskorším a pokročilejším antibiotikom, klinická účinnosť tetracyklínu v eradikačných režimoch je oveľa vyššia. Nahradenie tetracyklínu doxycyklínom malo za následok zníženú účinnosť. Frekvencia izolácie kmeňov rezistentných na tetracyklín je nízka a dosahuje

Zo skupiny makrolidových liekov je klaritromycín základným liekom proti Helicobacter. S azitromycínom sa nazhromaždilo málo skúseností, ale jeho účinnosť je výrazne nižšia ako pri klaritromycíne. V súvislosti s rastom rezistencie H. pylori na klaritromycín a zodpovedajúcim poklesom rýchlosti úspešnej eradikácie sa uskutočňujú pokusy o použitie ďalších členov triedy makrolidov v terapeutických režimoch pre infekciu H. pylori. V štúdii Liu (2000) sa teda porovnávali dve eradikačné schémy: prvá, vrátane dicitrátu draselného bizmutu, furazolidónu, josamycínu a famotidínu, a druhá, dicitrát draselného bizmutu, klaritromycín a furazolidón. Frekvencia eradikácie bola o niečo vyššia v skupine pacientov užívajúcich josamycín v porovnaní so skupinou užívajúcou klaritromycín - 95% a 88%, rozdiely však neboli významné.

V posledných rokoch priťahovali fluorochinolóny veľkú pozornosť vedcov a praktických lekárov ako lieky s účinkom proti Helicobacter. Farmakodynamika fluórchinolónov je spôsobená väzbou liekov na DNA pyrázu H. pylori, čo vedie k narušeniu procesu topologických prechodov v molekule bakteriálnej DNA. Všetky fluórchinolóny sú do istej miery účinné proti H. pylori, ale lieky novej generácie sú aktívnejšie. Aktivita fluórchinolónov in vitro proti H. pylori sa distribuuje takto: sitafloxacín\u003e garnofloxacín\u003e levofloxacín mo moxifloxacín c ciprofloxacín. Je potrebné poznamenať, že klinický význam rozdielnej aktivity in vitro fluorochinolónov proti H. pylori nebol stanovený. Zároveň s vývojom rezistencie na H. pylori na jeden z fluórchinolónov sa zaznamenáva skrížená rezistencia na iné lieky v tejto skupine. Fluorochinolóny sa navyše vyznačujú rýchlym vývojom rezistencie na antibiotiká počas liečby a šírením rezistencie v populácii. V režimoch eradikácie sú najštudovanejšie režimy obsahujúce levofloxacín. V pokynoch na použitie fluórchinolónov v Ruskej federácii v súčasnosti neexistujú žiadne indikácie pre „eradikáciu H. pylori“.

Nitrofurány majú obmedzené použitie v režimoch eradikácie H. pylori. Najštudovanejším liekom je furazolidón. Účinnosť liečby Helicobacter pylori, keď je tento liek zahrnutý do eradikačných režimov, je 78-81%. V Ruskej federácii nie sú v oficiálnych pokynoch pre furazolidón žiadne náznaky „eradikácie H. pylori“, avšak boli získané skúsenosti s používaním iného lieku zo skupiny nitrofuránov - nifuratel. Mechanizmus účinku nitrofuránov je spojený s porušením bunkového dýchania baktérií, Krebsovým cyklom, inhibíciou určitých bakteriálnych enzýmov (pyruvát-flavodoxín-oxidoreduktáza,

1-oxoglutarátreduktáza). Farmakodynamickým znakom nitrofuránov je nízky potenciál indukcie rezistencie.

Prípravky bizmutu vzhľadom na zvláštnosti farmakodynamiky a farmakokinetiky zaujímajú v režimoch liečby anti-Helicobacter pylori osobitné miesto. Prípravky bizmutu sa v medicíne používajú už viac ako 300 rokov,

Tab. 4. Porovnanie vlastností účinku systémových antibiotík a antiseptík na bakteriálne bunky

prvé skúsenosti s ich používaním pri dyspepsii boli získané v roku 1786. Medzi vlastnosti prípravkov na bizmut patrí: 1) viaczložkový mechanizmus účinku proti H. pylori; 2) prakticky neprítomnosť rezistencie na H. pylori; 3) prítomnosť „neantibiotických účinkov“, ktoré majú zosilňujúci účinok na choroby žalúdka - obaľujúce, cytoprotektívne, protizápalové;

1) schopnosť zosilňovať účinok iných antimikrobiálnych liekov.

Antibakteriálny účinok bizmutových prípravkov sa na rozdiel od antibiotík dosahuje vďaka miestnemu „antiseptickému“ pôsobeniu. Pri kontakte prípravkov bizmutu s H. pylori dochádza k potlačeniu syntézy ATP, proteínov bakteriálnej steny, narušeniu bakteriálnej adhézie, syntéze bakteriálnej proteázy, fosfolipázy a ureázy, k poškodeniu extracelulárneho bakteriálneho glykokalyxu. Posledné štúdie ukazujú, že jedným z mechanizmov poškodenia H. pylori je modifikácia metabolizmu železa a niklu v bakteriálnej bunke.